Как изменить подход к персонализированной медицине?

Цель индивидуального подхода к лечению — определить, когда человеку нужно профилактическое хирургическое вмешательство, может ли конкретное лекарство причинить вред здоровью и следует ли соблюдать определенную диету. Lambert et al. (2019 г.) подчеркивают пользу генетического профилирования как неотъемлемой части медицинской карты человека. А Sud et al. (2021 г.) утверждают, что клинические преимущества этого метода преувеличены. Но задача медицины состоит не только в понимании генетического риска, но и в выявлении других взаимосвязанных факторов, влияющих на риск заболевания^[1].

Что такое полигенные оценки

Геномные данные, собранные у миллионов людей, выявили тысячи вариантов последовательностей ДНК, связанных с распространенными заболеваниями (диабет, болезни сердца, шизофрения и рак). Эти геномные данные объединяют для создания «полигенных оценок», которые позволяют измерить степень генетической предрасположенности человека к развитию каждой болезни^[1].

Некоторые доминантные генетические заболевания проявляются сразу после рождения, а другие — только во взрослом возрасте. Такие болезни называют "заболевания с поздним началом«^[2]. Полигенные оценки заболеваний с поздним началом строятся на основе общих геномных вариантов риска, выявленных в результате крупномасштабных генетических исследований^[1]. По данным National Human Genome Research Institute, исследователи делят генетические заболевания на два класса: связанные с одним геном, и те, на которые влияют несколько генов и факторы окружающей среды. Многие болезни попадают в промежуточный спектр между этими крайностями^[3].

Моногенные и полигенные болезни

Многие наследственные заболевания можно объяснить вариантами одного гена. Например, муковисцидоз — прогрессирующее генетическое заболевание, которое вызывает легочные инфекции и нарушает дыхательную функцию с течением времени. Муковисцидоз ассоциирован с вариантами гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR) на хромосоме 7^[3].

Сложные заболевания возникают в результате множества геномных вариантов в сочетании с влиянием окружающей среды (например, диета, сон, стресс и курение). Их называют «полигенными» заболеваниями. Например, ишемическая болезнь сердца — полигенное заболевание: известно 60 геномных вариантов, которые чаще встречаются у людей с этим заболеванием. Большинство этих вариантов рассредоточены по геному и не группируются на одной конкретной хромосоме^[3].

Польза полигенных оценок

Исследователи идентифицируют варианты генома, связанные со сложными болезнями, сравнивая геномы людей с этими заболеваниями и без них. Объем доступных геномных данных позволяет ученым подсчитать, какие варианты чаще встречаются в группах людей с этой патологией. На одно заболевание могут приходиться сотни или даже тысячи геномных вариантов. Ученые помещают эту информацию в компьютер и используют статистику, чтобы оценить, как набор геномных вариантов человека влияет на его риск заболевания определенной болезнью. Это и есть полигенные оценки риска^[3].

Полигенные оценки помогают принять индивидуальные решения о скрининге, изменении образа жизни и выборе лечения. Например, вместо того чтобы назначать ежегодный маммографический скрининг всем женщинам с 45 лет (как рекомендовано Американским онкологическим обществом на 2021 г.), можно использовать полигенные оценки риска рака груди и составить расписание обследований для пациенток с самым высоким генетическим риском. Им требуется более раннее и более интенсивное обследование, чем женщинам с риском развития рака груди ниже среднего^[1].

Недостатки полигенных оценок

Надежность полигенных оценок зависит от точности и инклюзивности входящей в них генетической информации. Большинство данных, которые на 2021 г. используются для полигенных оценок, получены от лиц европейского происхождения. Но полигенные оценки, полученные в одной популяции, плохо работают при использовании в другой. Например, полигенная оценка индекса массы тела, построенная для европейских людей, теряет более 60 % предсказательной силы при применении к людям африканского происхождения^[1].

Другая проблема — распространенные генетические варианты показывают только часть генетического риска. В развитии многих болезней участвуют редкие геномные варианты. Часто они больше влияют на риск развития заболевания, чем любой единичный распространенный вариант. Примеры: влияние редких вариантов генов BRCA1 и BRCA2 на риск рака груди и яичников, а также генов LDLR, APOB и PCSK9 на заболевание коронарной артерии (опосредованное их действием на уровни липидов)^[1].

Полигенные оценки, не включающие редкие варианты с «высокой пенетрантностью» (частотой аллеля в популяции), дают неверные оценки общего генетического риска для пациентов с высокоэффективным аллелем ответственных генов. Точно так же клинические последствия наследования высокоэффективного аллеля зависят от полигенного фона человека. Например, при некоторых заболеваниях у носителей высокоэффективных аллелей с благоприятным полигенным фоном риск развития болезни равный или ниже среднего по популяции^[1].

Возможное решение — объединить общие и редкие геномные варианты в единую оценку генетического риска. Полногеномное секвенирование стирает искусственное различие между «редкими» и «распространенными» вариантами и упрощает одновременный учет всего спектра генетического риска. Это позволит носителям аллелей высокого риска рака груди принимать более обоснованные решения относительно скрининга и профилактических операций^[1].

Негенетические факторы

Для многих распространенных заболеваний с поздним началом индивидуальный риск также зависит от негенетических факторов. К ним относятся диета, социально-экономический статус, доступ к медицинскому обслуживанию, статус личных взаимоотношений и разнообразие кишечного микробиома. Измерить и интегрировать эти факторы для оценки риска развития заболеваний сложно^[1].

Даже у хорошо изученных факторов (курение, диета и физические упражнения) невозможно определить влияние на риск развития заболевания в течение всей жизни на основе «моментальных» измерений (количество пройденных шагов или калорийности недельного рациона). При значимых эпидемиологических ассоциациях тоже сложно определить причинные факторы: например, как потребление углеводов и жиров влияет на риск заболеваний. Многие патологические воздействия трудно реконструировать: например, пренатальное питание и воздействие патогенов или антибиотиков на организм в младенчестве^[1].

Сложные социальные факторы — доступ к здравоохранению, образованию, оптимальным санитарным условиям или жилью — влияют на индивидуальные модели заболеваний. Как и в случае с генетическим риском, данные, собранные у более богатых групп населения, не могут использоваться для прогнозирования заболеваний в неблагополучных сообществах. Если научные лидеры, спонсоры и общество не будут работать вместе, чтобы восстановить баланс между группами населения, участвующими в сборе данных и клинической проверке, существующие диспропорции в отношении здоровья сохранятся и увеличатся^[1].

Взаимодействие генетических и негенетических факторов

Генетические и негенетические факторы риска часто взаимодействуют между собой таким образом, что их трудно различить. Например, генетические варианты, которые изменяют функцию никотиновых рецепторов, связаны с индивидуальным риском заболеваний, ассоциированных с курением. Метаболическое заболевание фенилкетонурия — пример того, как изменение окружающей среды может модулировать последствия генетической изменчивости^[1]. При фенилкетонурии нарушен обмен аминокислоты фенилаланина, которая поступает в организм с пищей. Фенилаланин и продукты его распада накапливаются в организме человека, что вызывает симптомы со со стороны нервной системы: отставание в психоречевом и моторном развитии, эпилептические приступы и умственную отсталость^[4]. Негативные последствия наследственных дефектов в гене, вызывающем заболевание, смягчаются при соблюдении пациентом диеты с низким содержанием фенилаланина^[1].

Регулярные клинические измерения — еще один путь улучшения оценки риска. Рассмотрим двух человек 50 лет с 10 % генетического риска развития диабета 2 типа по данным полигенных оценок. Один пациент ведет малоподвижный образ жизни и страдает от лишнего веса, другой — активный человек без лишнего веса. Разумно предположить, что первый пациент подвержен большему риску диабета. Но представим, что ежегодные измерения гликозилированного гемоглобина (отражают уровень глюкозы в организме человека за предыдущие 2–3 месяца) стабильно оставались в пределах нормы для первого человека в течение более 10 лет, но постоянно увеличивались в сторону диабетического диапазона для второго пациента. Это увеличивает вероятность развития диабета у второго человека^[1].

Регулярные клинические измерения показывают, как общие прогнозы, основанные на генетических и негенетических факторах риска, проявляются у конкретного человека, и позволяют наметить схему лечения. Вмешательства могут замедлить прогрессирование заболевания даже у лиц с самым высоким генетическим риском. Такие комплексные оценки легко внедряются в клиническую практику. Например, измерения холестерина уже используют для стратификации сердечно-сосудистого риска. Этот показатель объединяет различные генетические факторы и факторы окружающей среды^[1].

Новый подход к персонализированной медицине

Акцент на генетическом риске отвлекает внимание от негенетических факторов, которые важны для оценки риска и прогрессирования заболевания. Оценка риска на основе только полигенных показателей также не включает измерения клинического состояния в реальном времени, которые важны при заболеваниях, связанных со старением. Чтобы получить более точную оценку индивидуальных рисков для здоровья (то есть сделать медицину по-настоящему персонализированной), исследователи и клиницисты должны интегрировать разрозненные типы данных, полученные от разных групп населения^[1]:

• Исследователям необходимо расширить полигенные оценки, охватывая более разнообразные популяции, учитывая полный спектр генетических вариантов и понимая экологический контекст, в котором эти варианты действуют.
• Исследователи и клиницисты должны учитывать генетические и негенетические факторы риска (например, для диабета 2 типа они будут включать сотни генетических маркеров и показателей диеты, физических упражнений и социально-экономического статуса наряду с уровнем глюкозы).

Вместо того, чтобы классифицировать человека в группу с высоким или средним риском развития заболевания (например, ишемической болезни сердца), исследователи и клиницисты должны учитывать градацию риска. Полученное понимание болезни и определение личного риска будет более глубоким и поможет привнести перспективы персонализированной медицины в повседневную медицинскую практику^[1].

Источники