Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тиенам^®

Регистрационный номер

П N014066/02

Торговое название

Тиенам^®

Международное непатентованное название или группировочное название

имипенем + циластатин

Лекарственная форма

порошок для приготовления раствора для инфузий

Состав

Каждый флакон содержит:
Активное вещество: стерильный имипенем (эквивалент безводного тиенамицина формамида моногидрата) 500 мг, стерильный циластатин натрия (эквивалент безводной кислоты) 500 мг.
Вспомогательные вещества: стерильный натрия гидрокарбонат (эквивалент безводного компонента) 20 мг.

Описание

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-карбапенем + почечной дегидропептидазы блокатор.

Код АТХ

J01DH51

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Тиенам^® состоит из двух компонентов: 1) имипенема, первого представителя нового класса бета‑лактамных антибиотиков — тиенамицинов; и 2) циластатина натрия — специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.

Имипенем является ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.

Устойчивость препарата Тиенам^® к расщеплению бактериальными бета‑лактамазами обеспечивает его эффективность в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., устойчивых к действию большинства бета‑лактамных антибиотиков.

Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не угнетает бета‑лактамазу бактерий.

Антибактериальный спектр препарата Тиенам^® охватывает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Спектр противомикробной чувствительности имипенема in vivo и in vitro:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Enterococcus faecalis (Enterococcus faecium не чувствителен in vitro)
Staphylococcus aureus, включая пенициллиназообразующие штаммы
Staphylococcus epidermidis, включая пенициллиназообразующие штаммы (метициллин-резистентные стафилококки нечувствительны к имипенему)
Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Acinetobacter spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus influenzaе
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Pseudomonas aeruginosa (имипенем неактивен in vitro против Stenotrophomonas [ранее Xanthomonas, ранее Pseudomonas] maltophilia и некоторых штаммов комплекса Burkholderia cepacia)
Serratia spp., включая S. marcescens

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Bifidobacterium spp.
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Bacteroides spp., включая B. fragilis
Fusobacterium spp.
Чувствительные in vitro (клиническая эффективность не установлена):

Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Bacillus spp.
Listeria monocytogenes
Nocardia spp.
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus spp. Групп C, G и Viridans

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Aeromonas hydrophila
Alcaligenes spp.
Capnocytophaga spp.
Haemophilus ducreyi
Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназообразующие штаммы
Pasteurella spp.
Providencia stuartii

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Prevotella melaninogenica
Veillonella spp.
In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика

После в/в введения раствора препарата Тиенам^® время достижения максимальной концентрации (TСmax) в плазме составляет 20 минут для обоих компонентов. При этом максимальная концентрация (Сmax) достигает значений от 21 до 58 мкг/мл для имипенема и от 21 до 55 мкг/мл для циластатина. После введения препарата Тиенам^® в течение 4-6 часов Сmax имипенема снижается до значения 1 мкг/мл и ниже.

Период полувыведения для каждого из компонентов составляет 1 час. Связывание с белками плазмы составляют 20% для имипенема и 40% — для циластатина. Примерно 70% введенного в/в имипенема выводится почками в течение 10 часов. Концентрация имипенема в моче свыше 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 часов после в/в введения препарата Тиенам^®. Около 70-80% циластатина выводится почками в течение 10 часов после в/в введения препарата.

При в/в введении препарата Тиенам^® через каждые 6 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема/циластатина в плазме или моче не наблюдали.

После в/в введения препарата Тиенам^® в дозе 1 г были определены следующие средние значения концентрации имипенема в тканях и средах организма человека:

Ткань или среда	Концентрация имипенема мкг/мл или мкг/г	Время измерения (ч)
Стекловидное тело глазного яблока	3,4	3,5
Внутриглазная жидкость	2,99	2,0
Ткань легкого	5,6	1,0
Мокрота	2,1	1,0
Плевральная жидкость	22,0	1,0
Перитонеальная жидкость	23,9	2,0
Желчь	5,3	2,25
Ликвор (без воспаления)	1,0	4,0
Ликвор (при воспалении)	2,6	2,0
Секрет предстательной железы	0,2	1,0-1,5
Ткань предстательной железы	5,3	1,0-2,75
Фаллопиевы трубы	13,6	1,0
Эндометрий	11,1	1,0
Миометрий	5,0	1,0
Костная ткань	2,6	1,0
Интерстициальная жидкость	16,4	1,0
Кожа	4,4	1,0
Соединительная ткань	4,4	1,0

Показания к применению

Препарат Тиенам^® для в/в введения применяется при лечении тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, а также для эмпирической терапии инфекционного процесса еще до определения его бактериальных возбудителей.

Препарат Тиенам^® для в/в введения показан для лечения:

• Инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Acinetobacterspp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;
• Инфекций мочевыводящих путей (осложненных и неосложненных), вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiellaspp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• Интраабдоминальных инфекций, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacterspp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;
• Гинекологических инфекций, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Klebsiellaspp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis;
• Бактериальной септицемии, вызванной Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiellaspp., Serratia spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекций костей и суставов, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекций кожи и мягких тканей, вызванных Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacterspp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;
• Инфекционного эндокардита, вызванного Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; повышенная чувствительность к другим карбапенемам; тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любые другие бета-лактамные антибиотики (например, пенициллины или цефалоспорины).
• Дети до 3 месяцев.
• Дети с нарушением функции почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл).
• Пациенты с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48ч после инфузии препарата будет проводиться гемодиализ).

С осторожностью

• Псевдомембранозный колит.
• Пациенты, имеющие в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта.
• Пациенты с клиренсом креатинина <90 мл/мин.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Пациенты с заболеваниями ЦНС.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат Тиенам^® следует использовать во время беременности только в том случае, если польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Имипенем обнаруживается в грудном молоке человека. Если применение препарата Тиенам^® признается необходимым, то кормление ребенка грудным молоком следует прекратить.

Способ применения и дозы

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕ ДОЛЖНА ВВОДИТЬСЯ ВНУТРИМЫШЕЧНО.

В рекомендациях по дозировке препарата Тиенам^® указано количество имипенема, подлежащего введению.

Расчет общей суточной дозы препарата Тиенам^® должен основываться на степени тяжести инфекции и распределяться на несколько применений в равных дозах с учетом степени чувствительности одного или нескольких патогенных микроорганизмов и функции почек.

Схема дозирования для взрослых пациентов:

При выборе дозы препарата Тиенам^® для лечения взрослых пациентов следует основываться на данных о предполагаемой или подтвержденной чувствительности микроорганизма к имипенему, как показано в Таблице 1. Рекомендации по дозированию препарата Тиенам^® основаны на количестве вводимого имипенема; эквивалентное количество циластатина также присутствует в растворе. Данные дозы следует применять у пациентов с клиренсом креатинина ≥90 мл/мин. Необходимо снижение дозы для пациентов с клиренсом креатинина <90 мл/мин, как показано в Таблице 2 (см. «Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушением функции почек»).

Рекомендуется, чтобы общая суточная доза препарата не превышала 4 г.

Доза препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий, равная 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 20-30 минут. Доза 1000 мг должна вводиться внутривенно в течение 40-60 мин. Пациентам, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата.

Таблица 1. Режим дозирования препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий взрослым пациентам с клиренсом креатинина ≥90 мл/мин.

Предполагаемая или подтвержденная чувствительность микроорганизма	Доза препарата Тиенам® для внутривенных инфузий
Если предполагается или подтверждено, что инфекция вызвана штаммами бактерий или изолятом, чувствительными при стандартном режиме дозирования (S) (EUCAST), или чувствительными (S) (CLSI)	500 мг каждые 6 часов
	ИЛИ
	1000 мг каждые 8 часов
Если предполагается или подтверждено, что инфекция вызвана штаммами бактерий или изолятом, чувствительными при увеличенной экспозиции (I) (EUCAST)	1000 мг каждые 6 часов

Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушением функции почек:

У пациентов с клиренсом креатинина ≤90 мл/мин необходимо снижение дозы препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий, как показано в Таблице 2. Сывороточный креатинин должен свидетельствовать об устойчивом состоянии почечной функции. Для расчета клиренса креатинина используйте метод Кокрофта-Голта, описанный ниже:

для мужчин:
((вес в кг)*(140-возраст в годах))/(72*сывороточный креатинин (мг / 100 мл))

для женщин:
0,85 * (значение клиренса креатинина, рассчитанное для мужчин)

Таблица 2. Режим дозирования препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий взрослым пациентам с нарушением функции почек.

	Клиренс креатинина (мл/мин)
	≥90	От ≥60 до <90	От ≥30 до <60	От ≥15 до <30
Доза препарата Тиенам® для внутривенных инфузий, если предполагается или подтверждено, что инфекция вызвана штаммами бактерий или изолятом, чувствительными при стандартном режиме дозирования (S) (EUCAST), или чувствительными (S) (CLSI)*,†	500 мг каждые 6 часов	400 мг каждые 6 часов	300 мг каждые 6 часов	200 мг каждые 6 часов
	ИЛИ
	1000 мг каждые 8 часов	500 мг каждые 6 часов	500 мг каждые 8 часов	500 мг каждые 12 часов
Доза препарата Тиенам® для внутривенных инфузий, если предполагается или подтверждено, что инфекция вызвана штаммами бактерий или изолятом, чувствительными при увеличенной экспозиции (I) (EUCAST)*,†	1000 мг каждые 6 часов	750 мг каждые 8 часов	500 мг каждые 6 часов	500 мг каждые 12 часов

* Каждая доза препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий, меньше или равная 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 20-30 минут.
^†Каждая доза свыше 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 40-60 мин.

Пациентам, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата.

У пациентов с клиренсом креатинина, более или равным 15 мл/мин, но менее 30 мл/мин, может быть повышен риск развития судорог (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин не должны получать препарат Тиенам^® для внутривенных инфузий за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата Тиенам^® будет проводиться гемодиализ. Отсутствует достаточное количество информации, чтобы рекомендовать использование препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.

Схема дозирования для пациентов, находящихся на гемодиализе:

При лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, следует применять приведенные в Таблице 2 (см. «Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушением функции почек») рекомендации по режиму дозирования для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, но больше или равным 15 мл/мин.

Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа из системы кровообращения. В связи с этим препарат Тиенам^® для внутривенных инфузий должен вводиться пациентам после гемодиализа и через определенные промежутки времени после окончания сеанса гемодиализа. За пациентами, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний центральной нервной системы, должно осуществляться тщательное наблюдение; назначение препарата Тиенам^® пациентам, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется.

Схема дозирования для детей с 3‑х месячного возраста

Для детей рекомендуется следующая схема дозирования:

• Дети с массой тела ³40 кг должны получать такие же дозы, как и взрослые пациенты.
• Дети старше 3‑х месяцев с массой тела менее 40 кг должны получать препарат в дозе 15 мг/кг с 6‑часовыми интервалами. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Препарат Тиенам^® не рекомендуется для лечения менингита. При подозрениях на менингит необходимо назначение соответствующих антибиотиков.

Приготовление раствора препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий

Препарат Тиенам^® для внутривенных инфузий поставляется во флаконе, содержащем одну дозу сухого порошка, который необходимо восстановить и дополнительно разбавить, применяя асептическую технику, для получения раствора для инфузионного введения.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона должно быть восстановлено путем добавления во флакон 10 мл подходящего растворителя.

Список подходящих растворителей – следующий:

— 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;
— 5% раствор декстрозы для инъекций;
— 5% раствор декстрозы для инъекций + 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;
— 5% раствор декстрозы для инъекций + 0,45% раствор натрия хлорида для инъекций;
— 5% раствор декстрозы для инъекций + 0,225% раствор натрия хлорида для инъекций.

1) Отберите 20 мл растворителя (2 раза по 10 мл) из соответствующей емкости для инфузий.

2) Восстановите содержимое флакона 10 мл растворителя.

Восстановленную суспензию нельзя использовать для внутривенного введения.

3) Флакон, содержащий восстановленную суспензию, необходимо тщательно встряхнуть и перенести полученную суспензию в оставшиеся в емкости для инфузий 80 мл растворителя.

4) Для обеспечения количественного переноса содержимого флакона необходимо добавить во флакон 10 мл ранее извлеченного растворителя и тщательно встряхнуть. Повторите перенос полученной суспензии в емкость для инфузий.

5) Конечный инфузионный раствор необходимо встряхивать до получения прозрачного раствора.

Цвет растворов препарата Тиенам^® может варьировать от бесцветного до желтого (изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата).

Для пациентов с почечной недостаточностью уменьшение дозы препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий будет зависеть от клиренса креатинина, как показано в Таблице 3.

1) Приготовьте 100 мл раствора для инфузий, как указано выше.

2) Выберите объем конечного инфузионного раствора (мл), требуемого для подходящей дозы препарата Тиенам^®, как показано в Таблице 3.

Лекарственные препараты для парентерального применения следует визуально проверять на наличие видимых частиц и изменение окраски во всех случаях, когда раствор и емкость позволяют это осуществить. Откажитесь от осуществления инфузии при обнаружении видимых частиц или изменении окраски.

Таблица 3. Приготовление препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий. Дозы.

Клиренс креатинина, мл/мин	Доза препарата Тиенам® (имипенем/циластатин), мг	Объем, удаляемый из приготовленного раствора, мл	Объем конечного инфузионного раствора для требуемой дозы, мл
≥90	500/500	—	100
От ≥60 до <90	400/400	20	80
От ≥30 до <60	300/300	40	60
От ≥15 до <30	200/200	60	40

Хранение раствора препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий после восстановления

Препарат Тиенам^®, порошок для приготовления раствора для инфузий поставляется в однодозовых флаконах и восстанавливается путем добавления во флакон подходящего растворителя (см. «Приготовление раствора препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий»). Готовый раствор для инфузий сохраняет активность в течение 4 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 24 часов при хранении в холодильнике (5 °С). Раствор препарата Тиенам^® для внутривенных инфузий нельзя замораживать.

В Таблице 4 представлены данные по срокам использования инфузионного раствора препарата Тиенам^®, приготовленного на основе ряда инфузионных растворителей и хранящегося при комнатной температуре или в холодильнике.

Таблица 4. Стабильность инфузионного раствора препарата Тиенам^® после восстановления

Растворитель	Срок стабильности препарата
	Комнатная температура (25 °С)	Холодильник (4 °С)
0,9% раствор натрия хлорида для инъекций	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы для инъекций	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы + 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы + 0,45% раствор натрия хлорида для инъекций	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы + 0,225% раствор натрия хлорида для инъекций	4 часа	24 часа

Побочное действие

В клинических исследованиях имипенем/циластатин внутривенно вводился 1723 пациентам. Наиболее частыми системными побочными эффектами, вероятно связанными с применением препарата, были тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), снижение артериального давления (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Особые указания»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Наиболее частыми местными побочными эффектами были флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте введения (0,7%), эритема в месте введения (0,4%) и рубцевание стенки вен (0,2%). Также часто сообщалось о повышении активности сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Ниже перечислены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения.

Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна.

Инфекционные и паразитарные заболевания
Редкие: псевдомембранозный колит, кандидоз.
Очень редкие: гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы
Частые: эозинофилия.
Нечастые: панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз.
Редкие: агранулоцитоз.
Очень редкие: гемолитическая анемия, угнетение функции красного ростка костного мозга.

Со стороны иммунной системы
Редкие: анафилактические реакции.

Со стороны психики
Нечастые: психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.

Со стороны нервной системы
Нечастые: судороги, миоклония, головокружение, сонливость.
Редкие: энцефалопатия, парестезия, тремор, извращение вкуса.
Очень редкие: обострение миастении, головная боль.
Частота неизвестна: ажитация, дискинезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редкие: снижение слуха.
Очень редкие: вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердца
Очень редкие: цианоз, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов
Частые: тромбофлебит.
Нечастые: снижение артериального давления.
Очень редкие: «приливы».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редкие: одышка, гипервентиляция, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: диарея, рвота, тошнота. Тошнота и/или рвота при применении препарата Тиенам^® чаще наблюдались у пациентов с гранулоцитопенией.
Редкие: окрашивание зубов и/или языка.
Очень редкие: геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей
Редкие: печеночная недостаточность, гепатит.
Очень редкие: фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: сыпь (в том числе экзантематозная).
Нечастые: крапивница, зуд.
Редкие: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса‑Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Очень редкие: гипергидроз, изменения структуры кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень редкие: полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Со стороны почек и мочевыводящих путей
Редкие: острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию). Роль препарата Тиенам^® в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.

Со стороны половых органов и молочной железы
Очень редкие: генитальный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечастые: лихорадка, боль и уплотнение в месте введения препарата, эритема в месте введения препарата.
Очень редкие: чувство дискомфорта в груди, астения/слабость.

Лабораторные показатели
Частые: повышение активности сывороточных трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы.
Нечастые: положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение концентрации сывороточного билирубина, повышение концентрации сывороточного креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови.

Дети (старше 3‑х месяцев)

В клиническом исследовании с участием 178 детей старше 3‑х месяцев наблюдавшиеся побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, зарегистрированными у взрослых пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки соответствуют профилю побочных реакций и могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, снижение артериального давления, брадикардию.

Специальной информации по лечению передозировки препарата Тиенам^® нет. Имипенем-циластатин натрия выводится при проведении гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

У пациентов, принимавших одновременно ганцикловир и препарат Тиенам^®, наблюдались генерализованные судороги. Эти препараты нельзя назначать одновременно, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Одновременное применение с пробенецидом сопровождается минимальным увеличением плазменной концентрации и периода полувыведения имипенема, в связи с чем одновременное применение пробенецида и препарата Тиенам^® не рекомендуется.

Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая имипенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может упасть ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Хотя механизм взаимодействия неизвестен, данные in vitro и результаты исследований на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз, в результате которого глюкуронидный метаболит вальпроевой кислоты (VPA‑g) превращается обратно в вальпроевую кислоту, что приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтное действие. Имеются многочисленные сообщения об усилении антикоагулянтного эффекта принимаемых перорально антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, одновременно принимающих антибактериальные препараты.

Риск может варьироваться в зависимости от инфекционного агента, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние антибиотиков на увеличение МНО (международное нормализованное отношение). Рекомендуется периодически контролировать значение МНО в течение и непосредственно после одновременного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами.

Препарат Тиенам^® не следует смешивать с другими антибиотиками, при этом разрешено одновременное – изолированное – введение с другими антибиотиками (например, аминогликозидами).

Особые указания

Внутривенный путь введения препарата Тиенам^® предпочтительно использовать на начальных этапах лечения бактериального сепсиса, эндокардита и других тяжелых или угрожающих жизни инфекций, в том числе инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае значительных физиологических нарушений, например, шока.

Препарат Тиенам^® содержит 37,5 мг натрия (1,6 мэкв).

Как и в случае с другими бета‑лактамными антибиотиками, Pseudomonas aeruginosa может достаточно быстро выработать резистентность к препарату Тиенам^® в процессе лечения. Вследствие этого в процессе лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой, рекомендуется проводить периодические тесты на чувствительность к антибиотику сообразно клинической ситуации.

С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности препарата Тиенам^® в клинической практике препарат следует использовать только для лечения инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к имипенему микроорганизмами. При наличии информации об идентифицированном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам врач руководствуется ею для выбора оптимального антибиотика, а при отсутствии таковой эмпирический выбор антибактериального препарата осуществляется на основании региональных эпидемиологических данных и данных о чувствительности.

Имеются данные о частичной перекрестной аллергии при применении препарата Тиенам^® и других бета‑лактамных антибиотиков — пенициллинов и цефалоспоринов. Для большинства антибиотиков группы бета‑лактамов сообщалось о возможности развития тяжелых реакций (включая анафилаксию). Перед началом лечения препаратом Тиенам^® следует тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на бета‑лактамные антибиотики. При возникновении аллергической реакции на препарат Тиенам^® его следует отменить и принять соответствующие меры.

Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая имипенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может упасть ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Увеличение дозы вальпроевой кислоты или дивальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия. Одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты / дивальпроата натрия не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность лечения инфекций антибиотиками других групп (не карбапенемов) у пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия. При необходимости применения препарата Тиенам^® может потребоваться проведение дополнительной противосудорожной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При применении почти всех антибактериальных препаратов возможно развитие псевдомембранозного колита, который по тяжести может варьировать от легкого до опасного для жизни. В связи с этим пациентам, имеющим в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта, в особенности колит, антибиотики следует назначать с осторожностью. Важно рассматривать возможность такого диагноза, как псевдомембранозный колит, у пациентов, поступающих с диареей после применения антибактериальных препаратов. Хотя исследования показывают, что главной причиной «колита, связанного с антибиотиками», является токсин, вырабатываемый Clostridioides difficile, следует принимать во внимание и другие возможные причины. При подозрении или подтверждении диагноза псевдомембранозного колита необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Тиенам^® и проведение специфической терапии. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Антибактериальный спектр

Перед началом эмпирической терапии необходимо учесть спектр антибактериальной активности препарата Тиенам^®, особенно в случае состояний, угрожающих жизни пациента. Также, необходимо соблюдать осторожность в связи с вариабельной чувствительностью к препарату Тиенам^® отдельных микроорганизмов, вызывающих, например, бактериальные инфекции кожи и мягких тканей. Применение препарата Тиенам^® не подходит для терапии подобных инфекций, за исключением тех случаев, когда патогенный микроорганизм был идентифицирован и были определены показатели его чувствительности, или же существует очень высокая вероятность, что потенциальный патогенный микроорганизм (или группа микроорганизмов) может ответить на соответствующую терапию.

Одновременное применение с соответствующим препаратом, обладающим анти‑MRSA активностью, может быть показано при вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной MRSA, в пределах разрешенных показаний для применения препарата Тиенам^®. Одновременное назначение с аминогликозидом может быть показано при вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, в пределах разрешенных показаний для применения препарата Тиенам^® (см. раздел «Показания к применению»).

Функция печени

Вследствие риска развития печеночной токсичности (повышение активности трансаминаз, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит) при применении препарата следует тщательно контролировать функцию печени.

У пациентов с заболеваниями печени следует контролировать состояние функции печени в период применения препарата Тиенам^®. Коррекции дозы не требуется.

Центральная нервная система

Как и в случае применения других бета‑лактамных антибиотиков, имелись сообщения о побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (ЦНС): миоклония, состояния спутанности сознания и судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены дозы, рекомендованные с учетом функции почек и массы тела. Обычно подобные явления отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек, у которых возможна кумуляция препарата. В связи с этим, в особенности у подобных пациентов, крайне необходимо строго придерживаться рекомендуемых доз (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию.

При возникновении тремора, миоклонии или судорог, пациентов следует направить на неврологическое обследование и назначить противосудорожную терапию, если она еще не была начата. Если симптомы со стороны ЦНС сохраняются, то следует уменьшить дозу препарата Тиенам^® или отменить препарат.

Препарат Тиенам^® не следует принимать пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата Тиенам^® будет проводиться гемодиализ. Применение препарата Тиенам^® пациентам, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог.

Применение у детей

У детей старше 3‑х месяцев препарат применяется по тем же показаниям, что и у взрослых пациентов.

Данных по эффективности и безопасности применения препарата Тиенам^® для в/в введения у детей до 3‑х месяцев и с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл) недостаточно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты, связанные с применением препарата (например, галлюцинации, головокружение, сонливость и вертиго), могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий (500 мг + 500 мг).

Для флаконов вместимостью 115 мл
По 500 мг имипенема, 500 мг циластатина натрия и 20 мг натрия гидрокарбоната во флакон из стекла типа III или типа I по Ев.Ф., укупоренный резиновой пробкой (по Ев.Ф.) и обжатый алюминиевым колпачком и пластиковой крышечкой «флипп‑офф». Этикетка первичной упаковки имеет удлинение с прорезью (для удобства пользования флаконом при введении инфузий). По 5 флаконов в коробку картонную в комплекте с равным количеством соединительных трубок и инструкцией по применению.

Для флаконов вместимостью 20 мл
По 500 мг имипенема, 500 мг циластатина натрия и 20 мг натрия гидрокарбоната во флакон из стекла типа I по Ев.Ф., укупоренный резиновой пробкой (по Ев.Ф.) и обжатый алюминиевым колпачком и пластиковой крышечкой «флипп‑офф». По 10 флаконов с инструкцией по применению в поддон пластиковый обтянутый пленкой п/э или по 25 флаконов в пластиковом ячейковом поддоне с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды

Производитель

Произведено:
Мерк Шарп и Доум Корп., США
Merck Sharp & Dohme Corp., USA
2778 South East Side Highway, Elkton, Virginia 22827, USA

Выпускающий контроль качества:
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands
или
Лаборатории Мерк Шарп и Доум–Шибре, Франция
Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France
Route de Marsat, Riom, F-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France
или
АО «ОРТАТ», Россия
157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, м/р‑н Харитоново

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1
г. Москва, Россия, 119021
тел.: (495) 916-71-00
факс: (495) 916-70-94

RU-NON-01059-08-22