Диабет

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Янувия®

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата

480

Содержание

    ЛСР‑003200/07

    Янувия®

    ситаглиптин

    таблетки покрытые пленочной оболочкой

    1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

    Таблетки 25 мг
    Действующее вещество: ситаглиптина фосфата моногидрат 32,13 мг (эквивалентно 25 мг ситаглиптина).
    Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 30,94 мг; кальция гидрофосфат неизмельченный 30,94 мг; кроскармеллоза натрия 2,00 мг; магния стеарат 1,00 мг; натрия стеарилфумарат 3,00 мг;
    оболочка таблетки Опадрай®II розовый, 85F97191 4,00 мг, в состав которой входят: поливиниловый спирт 40,000%, титана диоксид (Е 171) 24,142%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20,200%, тальк 14,870%, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,579%, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,209%.

    Таблетки 50 мг
    Действующее вещество: ситаглиптина фосфата моногидрат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина).
    Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 61,88 мг; кальция гидрофосфат неизмельченный 61,88 мг; кроскармеллоза натрия 4,00 мг; магния стеарат 2,00 мг; натрия стеарилфумарат 6,00 мг;
    оболочка таблетки Опадрай®II светло-бежевый, 85F17498 8,00 мг, в состав которой входят: поливиниловый спирт 40,000%, титана диоксид (Е 171) 24,142%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20,200%, тальк 14,800%, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,765%, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,093%.

    Таблетки 100 мг
    Действующее вещество: ситаглиптина фосфата моногидрат 128,5 мг (эквивалентно 100 мг ситаглиптина).
    Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 123,80 мг; кальция гидрофосфат неизмельченный 123,80 мг; кроскармеллоза натрия 8,00 мг; магния стеарат 4,00 мг; натрия стеарилфумарат 12,00 мг;
    оболочка таблетки Опадрай®II бежевый, 85F17438 16,00 мг, в состав которой входят: поливиниловый спирт 40,000%, титана диоксид (Е 171) 21,560%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20,200%, тальк 14,800%, краситель железа оксид желтый (Е 172) 3,070%, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,370%.

    Таблетки 25 мг
    Круглые двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета со слабым бежеватым оттенком, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «221» на одной стороне и гладкие на другой.

    Таблетки 50 мг
    Круглые двояковыпуклые таблетки светло-бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «112» на одной стороне и гладкие на другой.

    Таблетки 100 мг
    Круглые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.

    гипогликемическое средство – дипептидилпептидазы‑4 ингибитор.

    А10ВН01

    Фармакодинамика

    Препарат Янувия® (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма‑рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR‑γ), ингибиторов альфа‑глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП‑4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета‑клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

    ГПП‑1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа‑клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.

    При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП‑1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП‑4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

    Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП‑4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП‑1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

    У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Янувия® приводит к ингибированию активности фермента ДПП‑4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП‑1 и ГИП в 2–3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С‑пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

    Влияние на артериальное давление

    В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, бета‑адреноблокаторы, диуретики) с препаратом Янувия® в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов препарат Янувия® продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического артериального давления (АД) на 2 мм ртутного столба по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.

    Влияние на электрофизиологию сердца

    В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев препарат Янувия® принимался однократно в дозе 100 мг или 800 мг (8‑кратное превышение рекомендуемой дозы), либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы 100 мг, какого‑либо влияния препарата на продолжительность интервала QT как в момент его максимальной плазменной концентрации, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8,0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема дозы 800 мг значение максимальной плазменной концентрации ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

    Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

    В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали препарат Янувия® 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней HbA1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составившего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием препарата Янувия® в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95% доверительный интервал, 0,89–1,08; р<0,001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00; 95% доверительный интервал 0,83–1,20; р=0,98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема препарата Янувия®.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Cmax) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкмоль/л×час при приеме 100 мг внутрь, Cmax составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.

    Абсорбция

    Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием препарата Янувия® и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то препарат Янувия® может назначаться вне зависимости от приема пищи.

    Распределение

    Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.

    Метаболизм

    Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата.

    После введения 14С‑меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП‑4‑ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.

    Выведение

    После введения 14С‑меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: 13% через кишечник, 87% почками – в течение одной недели после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

    Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT‑3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT‑3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р‑гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р‑гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

    Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

    Пациенты с нарушением функции почек

    Открытое исследование препарата Янувия® в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронического нарушения функции почек в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), нуждающиеся в диализе. Кроме того, влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов с терминальной стадией ХБП) оценивали с использованием популяционных фармакокинетических анализов.

    Увеличение плазменной AUC ситаглиптина приблизительно в 1,2  и 1,6 раз по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (eGFR от ≥60 мл/мин/1,73 м2 до <90 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (eGFR от ≥45 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2), соответственно. Поскольку увеличение этой величины не является клинически значимым, корректировка дозы у этих пациентов не требуется. Приблизительно двукратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина отмечалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (eGFR от ≥30 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2) и приблизительно четырехкратное у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (eGFR <30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с терминальной стадией ХБП, нуждающихся в диализе. Ситаглиптин в незначительном количестве удалялся во время процедуры гемодиализа: только 13,5% от введенной дозы было выведено из организма в течение 3–4 часового сеанса диализа, начатого через 4 часа после введения препарата. Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с eGFR <45 мл/мин/1,73 м2 рекомендованы более низкие дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Пациенты с нарушением функции печени

    У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) средняя AUC и Cmax ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13%, соответственно, в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. Таким образом, коррекции дозы препарата при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется.

    Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

    Пожилые пациенты

    Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами, у пожилых пациентов (65–80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

    Монотерапия

    Препарат Янувия® показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

    Комбинированная терапия

    Комбинирование с метформином

    Препарат Янувия® в комбинации с метформином показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в качестве стартовой терапии или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

    Комбинирование с производными сульфонилмочевины

    Препарат Янувия® в комбинации с производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

    Комбинирование с агонистами PPAR‑γ

    Препарат Янувия® в комбинации с агонистами PPAR‑γ (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

    Комбинирование с метформином и производными сульфонилмочевины

    Препарат Янувия® в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

    Комбинирование с метформином и агонистами PPAR‑γ

    Препарат Янувия® в комбинации с метформином и агонистами PPAR‑γ (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

    Комбинирование с инсулином

    Препарат Янувия® показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина) в тех случаях, когда диета, физические нагрузки и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю.

    • повышенная чувствительность к какому‑либо из компонентов препарата;
    • беременность, период грудного вскармливания;
    • сахарный диабет 1 типа;
    • диабетический кетоацидоз;
    • детский возраст до 18 лет.

    Нарушение функции почек

    Основной путь выведения ситаглиптина из организма – почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, как и у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам с eGFR <45 мл/мин/1,73 м2, а также пациентам с терминальной стадией ХБП, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы препарата Янувия® (см. раздел «Способ применения и дозы. Пациенты с нарушением функции почек»).

    Панкреатит

    См. раздел «Особые указания. Панкреатит».

     

    Не проводилось контролируемых исследований препарата Янувия® у беременных женщин, следовательно, нет данных о безопасности его применения у беременных. Препарат Янувия®, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Отсутствуют данные о проникновении ситаглиптина в грудное молоко. Следовательно, препарат Янувия® не должен назначаться в период грудного вскармливания.

    Принимают внутрь.

    Рекомендуемая доза препарата Янувия® составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь в качестве монотерапии, или в комбинации с метформином, или производными сульфонилмочевины, или агонистами PPAR‑γ (тиазолидиндионами), или инсулином (с или без метформина), либо в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, или метформином и агонистами PPAR‑γ.

    Препарат Янувия® может приниматься независимо от приема пищи. Режим дозирования метформина, производных сульфонилмочевины и агонистов PPAR‑γ должен подбираться исходя из рекомендованных доз для этих лекарственных средств.

    При комбинировании препарата Янувия® с производными сульфонилмочевины или с инсулином традиционно рекомендуемую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина целесообразно уменьшить для снижения риска развития сульфон-индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания. Гипогликемия»).

    В случае если пациент пропустил прием препарата Янувия®, препарат должен быть принят как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенном приеме препарата.

    Недопустим приём двойной дозы препарата Янувия® в один и тот же день.

    Применение у пациентов в особых клинических группах

    Пациенты с нарушением функции почек

    Ввиду необходимости коррекции дозы пациентам с нарушением функции почек рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Янувия® и периодически в процессе лечения.

    Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от ≥60 мл/мин/1,73 м2 до <90 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата Янувия® не требуется.

    Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (eGFR от ≥45 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата Янувия® не требуется.

    Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (eGFR от ≥30 мл/мин/1,73 м2 до <45 мл/мин/1,73 м2) доза препарата Янувия® составляет 50 мг 1 раз в сутки.

    Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (eGFR от ≥15 мл/мин/1,73 м2 до <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией ХБП (eGFR <15 мл/мин/1,73 м2), нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, доза препарата Янувия® составляет 25 мг 1 раз в сутки. Препарат Янувия® может применяться вне зависимости от расписания процедуры диализа.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Не требуется коррекции дозы препарата Янувия® у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Препарат не исследовался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

    Пожилые пациенты

    Не требуется коррекции дозы препарата Янувия® у пожилых пациентов.

    Обзор профиля безопасности

    Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, включавших панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемию регистрировали при приеме препарата в сочетании с сульфонилмочевиной (4,7%-13,8%) и инсулином (9,6%) (см. раздел «Особые указания»).

    Таблица нежелательных явлений

    Нежелательные явления перечислены ниже (Таблица 1) по системно-органным классам и частоте. Частоты определены как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (нельзя установить на основании доступных данных).

    Таблица 1. Частота нежелательных явлений, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях ситаглиптина в монотерапии и при пострегистрационном наблюдении.

    Нежелательное явление Частота нежелательного явления
    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы  
    тромбоцитопения Редко
    Нарушения со стороны иммунной системы
    реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия *,† Частота не установлена
    Нарушения со стороны обмена веществ и питания
    гипогликемия Часто
    Нарушения со стороны нервной системы
    головная боль Часто
    головокружение Нечасто
    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
    интерстициальное заболевание легких* Частота не установлена
    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
    запор Нечасто
    рвота* Частота не установлена
    острый панкреатит*,†,‡ Частота не установлена
    фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит*,† Частота не установлена
    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
    зуд* Нечасто
    ангионевротический отек*,† Частота не установлена
    сыпь*,† Частота не установлена
    крапивница*,† Частота не установлена
    кожный васкулит*,† Частота не установлена
    эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона*,† Частота не установлена
    буллезный пемфигоид* Частота не установлена
    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
    артралгия* Частота не установлена
    миалгия* Частота не установлена
    боль в спине* Частота не установлена
    артропатия* Частота не установлена
    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
    нарушение функции почек* Частота не установлена
    острая почечная недостаточность* Частота не установлена

    *Нежелательные явления были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения.
    См. раздел «Особые указания».
    См. информацию по Исследованию сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже.

    Описание отдельных нежелательных явлений

    Помимо связанных с препаратом нежелательных явлений, описанных выше, нежелательные явления регистрировали независимо от наличия связи с препаратом, если они развивались как минимум у 5% и более пациентов, получавших ситаглиптин, в том числе инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Нежелательными явлениями, подлежавшими регистрации дополнительно, вне зависимости от наличия связи с препаратом, были реакции, которые чаще развивались у пациентов, получавших ситаглиптин (частота не достигала уровня 5%, но была более чем на 0,5% выше в группах ситаглиптина по сравнению с контрольной группой); они включали остеоартроз и боль в конечностях.

    Некоторые нежелательные явления регистрировались чаще в исследованиях с комбинированным применением ситаглиптина и других сахароснижающих препаратов, нежели в исследованиях монотерапии ситаглиптином. Они включали гипогликемию. (частота: очень часто в комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином), грипп (часто на фоне приема инсулина (с метформином и без него)), тошнота и рвота (часто в комбинации с метформином), вздутие живота (часто при применении вместе с метформином или пиоглитазоном), запор (часто при применении в сочетании с производными сульфонилмочевины и метформином), периферические отеки (часто при применении в сочетании с пиоглитазоном или комбинацией пиоглитазона и метформина), сонливость и диарея (нечасто при комбинации с метформином), и сухость во рту (нечасто при комбинации с инсулином (с метформином и без него)).

    Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

    В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”). Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо.

    В популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

    Во время клинических исследований на здоровых добровольцах разовая доза 800 мг препарата Янувия® в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований препарата Янувия® в дозе 800 мг в сутки. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

    В I фазе клинических исследований многократного приема каких‑либо связанных с лечением препаратом Янувия® нежелательных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

    В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление мониторирования показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение поддерживающей терапии, если требуется.

    Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3–4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может назначаться в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

    В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных in vitro, ситаглиптин также не ингибирует изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует изофермент СYP3А4.

    Многократный прием метформина в комбинации с ситаглиптином не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа.

    По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гиполипидемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета‑адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

    Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Cmax (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата Янувия® при совместном их применении.

    Было отмечено увеличение AUC и Cmax препарата Янувия® на 29% и 68%, соответственно, у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг препарата Янувия® и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора р‑гликопротеина. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата Янувия® при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р‑гликопротеина (например, кетоконазолом).

    Популяционный фармакокинетический анализ пациентов и здоровых добровольцев (N=858) на широкий спектр сопутствующих препаратов (N=83, приблизительно половина из которых выводится почками) не выявил каких‑либо клинически значимых эффектов этих веществ на фармакокинетику ситаглиптина.

    Панкреатит

    Были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янувия® и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

    Гипогликемия

    По данным клинических исследований препарата Янувия® частота возникновения гипогликемии при монотерапии и комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин, пиоглитазон), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических препаратов совместно с сульфонилмочевиной или инсулином, частота возникновения гипогликемии при применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины была выше, чем при приеме плацебо (см. раздел «Побочное действие»). С целью снижения риска развития инсулин– или сульфон‑индуцированной гипогликемии дозу инсулина или производного сульфонилмочевины следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Реакции гиперчувствительности

    В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янувия® были выявлены серьезные реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса–Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных реакций с терапией определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения препаратом Янувия®, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Янувия®, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую медикаментозную терапию для лечения сахарного диабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения»).

    Применение у лиц пожилого возраста

    В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Янувия® у пожилых пациентов (≥65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию нарушения функции почек. Соответственно, как и в других возрастных группах, необходима коррекция дозы у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Буллезный пемфигоид

    У пациентов, принимавших ДПП-4 ингибиторы, сообщались пострегистрационные случаи возникновения буллезного пемфигоида, требующего госпитализации. В сообщенных случаях пациенты выздоравливали либо от местной, либо от системной иммуносупрессивной терапии и отмены ДПП-4 ингибитора. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о развитии волдырей или изъязвлений в ходе лечения препаратом Янувия®. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Янувия® и обратиться к дерматологу для диагностики и назначения соответствующего лечения.

    Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янувия® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата Янувия® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

    Таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 50 мг и 100 мг.
    По 14 таблеток в блистер из пленки ПВДХ/ПЭ/ПВХ и алюминиевой фольги.
    По 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

    В случае производства на АО «АКРИХИН»
    Таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг.
    По 14 таблеток в блистер из пленки ПВДХ/ПЭ/ПВХ и алюминиевой фольги.
    По 2 блистера помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

    Хранить при температуре не выше 25 °С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Отпускают по рецепту.

    Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды

    Произведено:
    Органон Фарма (ЮКей) Лимитед, Соединенное Королевство
    Organon Pharma (UK) Limited, United Kingdom
    Shotton Lane, Cramlington, NE23 3JU, United Kingdom
    или (для дозировки 100 мг)
    Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН»)
    142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29

    Упаковано / Выпускающий контроль качества:
    Органон Фарма (ЮКей) Лимитед, Соединенное Королевство
    Organon Pharma (UK) Limited, United Kingdom
    Shotton Lane, Cramlington, NE23 3JU, United Kingdom
    или
    Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
    Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands
    Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands
    или
    Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН»)
    142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29

    ООО «МСД Фармасьютикалс»
    ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1
    г. Москва, Россия, 119021
    тел.: (495) 916-71-00
    факс: (495) 916-70-94

    RU-NON-01053-07-22

    Войдите для доступа к профессиональным
    материалам для медицинских работников

    Войти

    MSDMED – информационный портал для медицинских работников

    Зарегистрируйтесь бесплатно и вам станут доступны:

    • информация о препаратах MSD
    • профессиональные статьи по медицине
    • вебинары с научными лидерами
    Войти
    image

    MSDMED –
    информационный
    портал для медицинских работников