Онкология

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Китруда®

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата

12758

Содержание

    ЛП-003972 (05.10.2022)

    Китруда®

    пембролизумаб

    концентрат для приготовления раствора для инфузий

    1 флакон содержит:
    действующее вещество: пембролизумаб 100,0 мг;
    вспомогательные вещества: L-гистидин 1,2 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат 6,8 мг; полисорбат-80 0,8 мг; сахароза 280 мг; вода для инъекций до 4,0 мл.

    Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

    Противоопухолевое средство – антитела моноклональные.

    L01XC18

    Пембролизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD‑L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

    Механизм действия

    PD-1 – это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

    Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

    Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-1) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

    В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

    Фармакодинамика

    На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффектиности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые три недели или 400 мг каждые 6 недель. В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и СD8+ T-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

    Всасывание

    Препарат Китруда® вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

    Распределение

    В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации (CV: 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

    Метаболизм

    Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

    Выведение

    Клиренс пембролизумаба (CV %) примерно на 23 % ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40 %)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37 %)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV %) для конечного периода полувыведения (T1/2) составляет 22 дня (32 %).

    При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация перед введением следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

    Почечная недостаточность

    Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с почечной недостаточностью легкой (60≤скорость клубочковой фильтрации (СКФ)˂90 мл/мин/1,73 м2) или средней (30≤СКФ˂60 мл/мин/1,73 м2) степени тяжести в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1,73 м2). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ˂30 мл/мин/1,73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

    Печеночная недостаточность

    Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше ВГН и ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности АСТ, соответственно) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность АСТ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности АСТ) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

    Меланома

    • Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
    • Препарат Китруда® в виде монотерапии показан в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.

    Немелкоклеточный рак легкого

    • Препарат Китруда® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
    • Препарат Китруда® показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.
    • Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ c экспрессией PD‑L1 TPS ≥ 1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.
    • Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS ≥ 1 % опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.

    Рак головы и шеи

    • Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS ≥ 1.
    • Препарат Китруда® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS ≥ 1.
    • Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS ≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

    Классическая лимфома Ходжкина

    • Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.

    Уротелиальный рак

    • Препарат Китруда® показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.
    • Препарат Китруда® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.
    • Препарат Китруда® показан для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.

    Рак пищевода

    • Препарат Китруда® показан в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины и фторпиримидина в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком пищевода, или HER-2 негативной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода (опухоли с центром от 1 до 5 см выше пищеводно-желудочного перехода) с экспрессией PD-L1 CPS ≥10.

    Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

    • Препарат Китруда® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), при прогрессировании заболевания после предшествующей терапии в случае отсутствия удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

    Колоректальный рак (КРР)

    • Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMMR).

    Рак шейки матки

    • Препарат Китруда® показан в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него для лечения взрослых пациентов со стойким, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста.
    • Препарат Китруда® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

    Почечно-клеточный рак

    • Препарат Китруда® показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).
    • Препарат Китруда® показан в комбинации с ленватинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным ПКР.
    • Препарат Китруда® в качестве монотерапии показан для адъювантной терапии у взрослых пациентов с ПКР при средне-высоком или высоком риске рецидива (см. «Способ применения и дозы», раздел «Отбор пациентов») после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

    Рак эндометрия

    • Препарат Китруда® показан в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

    Плоскоклеточный рак кожи

    • Препарат Китруда® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) или местнораспространенным ПКРК, который не может быть излечен хирургическим методом или лучевой терапией.

    Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)

    • Препарат Китруда® показан в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS ≥10) по данным валидированного теста.
    • Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
    • Почечная недостаточность тяжелой степени.
    • Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.
    • Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ – менее 2 лет).
    • Беременность.
    • Период грудного вскармливания.

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).

    Беременность

    Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

    Период грудного вскармливания

    Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

    Влияние на фертильность

    Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

    Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

    Отбор пациентов

    Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Китруда® следует отбирать на основании наличия положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. «Показания к применению»).

    Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22C3 pharmDX» или аналогичного набора.

    Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

    При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПKP к категории средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии pT2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии pT3 с любой степенью дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (M0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии pT4 с любой степенью дифференцировки, N0 и M0, а также опухоли любой стадии pT с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и M0. К категории M1 NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений.

    Доза

    Рекомендованная доза препарата Китруда® у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в/в) в виде 30-минутной инфузии.

    При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда® как части комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Китруда® следует вводить первым.

    Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом, следует ознакомится с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда® увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 или более недель.

    Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

    Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

    Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Китруда® проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

    Временная или полная отмена лечения

    Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Китруда®. Временно или полностью отменяется лечение препаратом Китруда® для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

    Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

    Нежелательные реакции Степень тяжести Изменение дозы
    Иммуноопосредованный пневмонит Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени*
    Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень) Отменить лечение
    Иммуноопосредованный колит Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени*
    Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) Отменить лечение
    Иммуноопосредованный нефрит Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени*
    Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) Отменить лечение
    Иммуноопосредованные эндокринопатии Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени*. Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда®
    Иммуноопосредованный гепатит
    В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию с акситинибом, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы.
    Увеличение активности АСТ или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени*
    Увеличение активности АСТ или АЛТ (выше ВГН > 5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН ˃ 3 раз) Отменить лечение
    У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения АСТ или АЛТ, если повышение АСТ или АЛТ ≥ 50% относительно исходных значений удерживается ≥ 1 недели Отменить лечение
    Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса‑Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) Тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или ТЭН Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени*
    Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН Отменить лечение
    Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции В зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени*
    Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или cиндром Гийена Барре Отменить лечение
    Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) Отменить лечение
    Инфузионные реакции Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) Отменить лечение

    Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4); * При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤ 10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда®, то лечение препаратом Китруда® должно быть отменено.

    У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда® до уменьшения нежелательных реакций до 0‑1 степени тяжести.

    У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом:

    • Если активность АЛТ или АСТ выше ВГН ≥ 3 раз, но ниже ВГН < 10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.
    • Если активность АЛТ или АСТ выше ВГН ≥ 10 раз или выше ВГН > 3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

    Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда® в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Китруда® не рекомендуется.

    Особые группы пациентов

    Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

    Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥ 65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.

    Меланома глаза

    Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности примененияпрепарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.

    Дети

    Рекомендованная доза препарата Китруда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

    Способ применения

    Препарат Китруда® следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.

    Приготовление и введение

    • Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.
    • Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.
    • Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 часов.
    • Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.
    • Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия или 5 % раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
    • Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
    • Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата Китруда® не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
    • Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.
    • Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.
    • Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

    Краткий обзор профиля безопасности

    Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата Китруда® (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

    Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)

    Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 7148 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком, раком головы и шеи, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности или адъювантной терапией ПКР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,9 месяца (диапазон от 1 дня до 39 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (31%), диарея (22%) и тошнота (21%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»). Частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций была 36,1 % для всех степеней и 8,9% для степеней 3-5 для монотерапи пембролизумабом при адъювантном лечении (n=1480) и 24,2% для всех степеней и 6,4% для степеней 3-5 в терапии метастатических форм рака (n=5375). Не было обнаружено новых иммуноопосредованных нежелательных реакций при адъювантном лечении.

    Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»)

    При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

    Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 3123 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода, ТНРМЖ или раком шейки матки в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (55%), тошнота (54%), усталость (38%), нейтропения (36%), запор (35%), алопеция (35%), диарея (34%), рвота (28%) и снижение аппетита (27%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 77% при применении только химиотерапии и у пациентов с раком шейки матки составила 82% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 75% при применении только химиотерапии.

    Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

    При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».

    Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение артериального давления (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73% при применении только химиотерапии.

    Табличный перечень нежелательных реакций

    Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены в Таблице 2.

    Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

    Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда®*

    Монотерапия В комбинации с химиотерапией В комбинации с акситинибом или ленватинибом
    Инфекционные и паразитарные заболевания
    Очень часто инфекции мочевыводящих путей
    Часто пневмония пневмония пневмония
    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
    Очень часто анемия нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения анемия
    Часто тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения фебрильная нейтропения, лимфопения нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения
    Нечасто лейкопения, эозинофилия эозинофилия эозинофилия
    Редко иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения
    Нарушения со стороны иммунной системы
    Часто инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa
    Нечасто саркоидоз
    Редко саркоидоз
    Неизвестно отторжение трансплантата солидного органа
    Нарушения со стороны эндокринной системы
    Очень часто гипотиреозb гипотиреозb гипотиреоз
    Часто гипертиреоз недостаточность функции надпочечниковc, тиреоидитd, гипертиреозe недостаточность функции надпочечниковc, гипертиреоз, тиреоидитd
    Нечасто недостаточность функции надпочечниковс, гипофизитf, тиреоидитd гипофизитf гипофизитf
    Редко гипотиреоз гипотиреоз гипотиреоз
    Нарушения со стороны обмена веществ и питания
    Очень часто снижение аппетита гипокалиемия, снижение аппетита снижение аппетита
    Часто гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия гипонатриемия, гипокальциемия гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
    Нечасто сахарный диабет 1 типаg сахарный диабет 1 типаg сахарный диабет 1 типаg
    Нарушения психики
    Очень часто бессонница
    Часто бессонница бессонница
    Нарушения со стороны нервной системы
    Очень часто головная боль периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, дисгевзия головная боль, дисгевзия
    Часто головокружение, периферическая нейропатия, апатичность, дисгевзия апатичность, дисгевзия головокружение, периферическая нейропатия, апатичность
    Нечасто эпилепсия энцефалитh, эпилепсия миастенический синдромi, энцефалитh
    Редко синдром Гийена Барреj, энцефалитh, миелитk, миастенический синдромi, менингит (асептический)l, неврит зрительного нерва синдром Гийена Барреj, миастенический синдром неврит зрительного нерва
    Нарушения со стороны органа зрения
    Часто сухость глаз сухость глаз сухость глаз
    Нечасто увеитm увеитm
    Редко синдром Фогта-Коянаги-Харада увеитm синдром Фогта-Коянаги-Харада
    Нарушения со стороны сердца
    Часто нарушение сердечного ритма(включая фибрилляцию предсердий) нарушение сердечного ритма(включая фибрилляцию предсердий) нарушение сердечного ритма(включая фибрилляцию предсердий)
    Нечасто миокардит, перикардиальный выпот, перикардит миокардитn, перикардиальный выпот, перикардит миокардит, перикардиальный выпот
    Нарушения со стороны сосудов
    Очень часто повышение артериального давления
    Часто повышение артериального давления повышение артериального давления
    Нечасто васкулитo васкулитo
    Редко васкулитo
    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
    Очень часто одышка, кашель одышка, кашель одышка, кашель
    Часто пневмонитp пневмонитp пневмонитp
    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
    Очень часто диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор тошнота, диарея, рвота, диарея, боль в животеq, запор диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор
    Часто колитr, сухость во рту колитr, гастрит, сухость во рту колитr, панкреатитs, гастрит, сухость во рту
    Нечасто панкреатитs, гастрит, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt панкреатитs, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt
    Редко перфорация тонкого кишечника перфорация тонкого кишечника перфорация тонкого кишечника
    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
    Часто гепатитu гепатитu
    Нечасто гепатитu
    Редко склерозирующий холангит склерозирующий холангитv
    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
    Очень часто сыпьw, зудx алопеция, зудx, сыпьw, зудx, сыпьw
    Часто тяжелые кожные реакцииy, эритема, дерматит, сухость кожи, витилигоz, алопеция, экзема, акнеиформный дерматит тяжелые кожные реакцииy, эритема, акнеиформный дерматит, дерматит, сухость кожи, экзема тяжелые кожные реакцииy, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеиформный дерматит, алопеция
    Нечасто псориаз, лихеноидный кератозaa, папула, изменения цвета волос псориаз, лихеноидный кератозaa, витилигоz, папула экзема, лихеноидный кератозaa, псориаз, витилигоz, папула, изменения цвета волос
    Редко синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема токсический эпидермальный некролиз синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема, изменения цвета волос токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
    Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
    Очень часто скелетно-мышечная больbb, артралгия артралгия, скелетно-мышечная больbb, миозитcc артралгия, скелетно-мышечная больbb, миозитcc, боль в конечности
    Часто боль в конечности, миозитcc, артритdd боль в конечности, артритdd артритcc
    Нечасто теносиновитee теносиновитee теносиновитee
    Редко Синдром Шегрена Синдром Шегрена Синдром Шегрена
    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
    Часто острое повреждение почек нефритff
    Нечасто нефритff нефритff, неинфекционный цистит
    Редко неинфекционный цистит неинфекционный цистит
    Общие расстройства и нарушения в месте введения
    Очень часто усталость, астения, отекgg, повышение температуры тела усталость, астения, повышение температуры тела, отекgg усталость, астения, отекgg, повышение температуры тела
    Часто гриппоподобное заболевание, озноб гриппоподобное заболевание, озноб гриппоподобное заболевание, озноб
    Лабораторные и инструментальные данные
    Очень часто повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина в крови повышение активности липазы, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина в крови
    Часто повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия
    Нечасто повышение активности амилазы повышение активности амилазы

    * Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.
    На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

    Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

    a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности и синдром высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь);

    b. гипотиреоз (микседема или иммуноопосредованный гипотиреоз);

    c. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);

    d. гипертиреоз (Базедова болезнь);

    e. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);

    f. гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит);

    g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

    h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);

    i. синдром Гийена Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);

    j. миелит (включая поперечный миелит);

    k. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);

    l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);

    m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

    n. миокардит (аутоиммунный миокардит);

    o. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);

    p. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит и иммуноопосредованное заболевание легких);

    q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

    r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит);

    s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);

    t. изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);

    u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);

    v. склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит)

    w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов);

    x. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

    y. тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пемфигус и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи, некроз кожи и токсические высыпания на коже);

    z. витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);

    aa. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

    bb. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

    cc. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

    dd. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);

    ee. теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

    ff. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);

    gg. отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

    Описание некоторых нежелательных реакций

    Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

    Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»):

    Иммуноопосредованный пневмонит

    У 314 (4,4%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 138 (1,9%), 80 (1,1%), 19 (0,3%) и 9 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 месяца (диапазон от 2 дней до 27,2 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 дня до 51,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,1%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 129 (1,8%) пациентов. Пневмонит разрешился у 188 пациентов, в 6 случаях наблюдались осложнения.

    У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0,4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210) и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.

    Иммуноопосредованный колит

    У 140 (2,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 42 (0,6%), 74 (1,0%) и 6 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 2 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,0 месяц (диапазон от 1 дня до 45,2+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 41 (0,6%) пациентов. Колит разрешился у 115 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6,5% (все степени тяжести) с 2,0% 3 степени тяжести и 1,3% 4 степени тяжести.

    Иммуноопосредованный гепатит

    У 70 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 11 (0,2%), 47 (0,7%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,9 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,2 месяца (диапазон от 1 дня до 22,5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 29 (0,4%) пациентов. Гепатит разрешился у 54 пациентов.

    Иммуноопосредованный нефрит

    У 30 (0,4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1%), 16 (0,2%) и 2 (< 0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 4,6 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 6,9 месяца (диапазон от 6 дней до 28,2 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 13 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3 степени тяжести и 0,4% для 4 степени тяжести.

    Иммуноопосредованные эндокринопатии

    У 62 (0,9%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 27 (0,4%), 27 (0,4%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 40,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 24 пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения.

    У 40 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2%), 21 (0,3%) и 1 (< 0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 48,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 10 (0,1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 19 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

    У 344 (4,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 93 (1,3%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,6 месяца (диапазон от 4 дней до 43,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 282 (82,0%) пациента, в 11 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с ПКР и меланомой, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии при адъювантном лечении(n=1480), частота развития гипертиреоза составила 10,9%, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.

    У 856 (12,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 630 (8,8%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 62,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 4 пациентов (< 0,1%). Гипотиреоз разрешился у 199 (23,2%) пациентов, в 16 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ, (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0,3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом и ленватинибом (n=1456), частота развития гипотиреоза была 46,2% (все степени тяжести) с долей 0,8% 3 и 4 степеней тяжести. У пациентов с ПКР и меланомой, получавших пембролизумаб в виде монотерапии при адъювантном лечении (n=1480), частота возникновения гипотиреоза была 17,7%, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.

    Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

    У 116 (1,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2%), 91 (1,3%) и 1 (< 0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 47,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 15 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 83 пациентов, в 2 случае наблюдались осложнения.

    Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

    Другие злокачественные опухоли

    Монотерапия

    Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР, раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

    Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

    Из 14 пациентов в KEYNOTE 013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печёночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

    Из 32 пациентов в KEYNOTE 087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.

    Из 14 пациентов в KEYNOTE 204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

    Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

    В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20 %) и повышения активности АСТ (13 %) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥ 3 раз (2-4 степень тяжести, n=116) в 94 % случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59 % пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84 %) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3 %) или акситинибом (31 %) или комбинированная терапия (50 %). Среди этих пациентов у 55 % не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН > 3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН > 3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

    Отклонение лабораторных показателей

    Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 9,9%, снижение концентрации натрия 7,9%, снижение концентрации гемоглобина 6,2%, повышение концентрации глюкозы 5,5%, снижение концентрации фосфатов 5,4%, повышение активности АЛТ 3,3%, повышение активности АСТ 3,2%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7%, снижение концентрации калия 2,4%, повышение концентрации калия 2,1%, снижение числа нейтрофилов 2,0%, снижение числа тромбоцитов 1,9%, повышение концентрации кальция 1,9%, повышение концентрации билирубина 1,8%, снижение концентрации альбумина 1,5%, снижение концентрации кальция 1,5%, повышение концентрации креатинина 1,4%, снижение концентрации глюкозы 1,0%, снижение числа лейкоцитов 0,9%, повышение концентрации магния 0,8%, повышение концентрации гемоглобина 0,5%, повышение концентрации натрия 0,5% и снижение концентрации магния 0,2%.

    Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 44,0%, снижение числа лейкоцитов 29,4%, снижение числа лимфоцитов 26,9%, снижение концентрации гемоглобина 22,1%, снижение числа тромбоцитов 13,2%, снижение концентрации натрия 11,0%, снижение концентрации фосфатов 7,7%, повышение активности АЛТ 6,8%, снижение концентрации калия 6,8%, повышение концентрации глюкозы 6,1%, повышение активности АСТ 5,6%, снижение концентрации кальция 3,5%, повышение концентрации калия 3,2%, повышение концентрации креатинина 2,9%, снижение концентрации альбумина 2,2%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,1%, повышение концентрации билирубина 2,0%, повышение концентрации кальция 2,0%, повышение МНО 1,3%, снижение концентрации глюкозы 1,2%, повышение концентрации натрия 0,5%.

    Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23,0% (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0%, снижение концентрации натрия 11,4%, повышение активности амилазы 11,2%, повышение концентрации триглицеридов 11,2%, повышение активности АЛТ 10,4%, повышение активности АСТ 8,9%, повышение концентрации глюкозы 7,8%, снижение концентрации фосфатов 6,8%, снижение концентрации калия 6,1%, повышение концентрации калия 5,1%, повышение концентрации холестерина 4,5%, повышение концентрации креатинина 4,4%, снижение концентрации гемоглобина 4,2%, снижение концентрации магния 4,0%, снижение числа нейтрофилов 3,5%, повышение активности щелочной фосфатазы 3,1%, снижение числа тромбоцитов 3,0%, повышение концентрации билирубина 2,8%, снижение концентрации кальция 2,2%, снижение числа лейкоцитов 1,7%, повышение концентрации магния 1,6%, повышение МНО 1,5%, снижение концентрации глюкозы 1,4%, снижение концентрации альбумина 1,2%, повышение концентрации кальция 1,2%, повышение концентрации натрия 0,4%, повышение концентрации гемоглобина 0,1%.

    Иммуногенность

    У 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

    Дети

    Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE 051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кЛХ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47,2%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3 5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

    Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

    Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

    Информация о передозировке препаратом Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

    В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

    Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

    Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом Китруда®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда®. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»). При лечении препаратом Китруда® в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

    Иммуноопосредованные нежелательные реакции

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда®. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии препаратом Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

    При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию препаратом Китруда® и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

    Иммуноопосредованный пневмонит

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1–2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию препаратом Китруда® при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

    Иммуноопосредованный колит

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1‑2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют применение препарата Китруда® при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

    Иммуноопосредованный гепатит

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5‑1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1‑2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).

    Иммуноопосредованный нефрит

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 и выше степени тяжести (начальная доза 1‑2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию препаратом Китруда® в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).

    Иммуноопосредованные эндокринопатии

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших препарат Китруда®, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препаратом Китруда® в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии терапию препаратом Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® при тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»).

    У пациентов с тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 или ниже степени тяжести и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.

    Кожные реакции тяжелой степени

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).

    У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в том числе с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда® и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда® (см. «Способ применения и дозы»).

    Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

    Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения препарата: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре , миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз , энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит, гастрит и гипопаратиреоз..

    Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение препарата Китруда® следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени и 3 степени и назначить применение кортикостероидов.

    Применение препарата Китруда® можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг в день преднизона или эквивалента.

    Применение препарата Китруда®следует полностью отменить в случае тобой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае тобой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени.

    При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Китруда® следует полностью отменить.

    Связанные с трансплантацией нежелательные реакции

    Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение перапартом Китруда®. Лечение препаратом Kитруда® может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

    Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда® у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом Китруда®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

    Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом при ПКР

    При терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести (см. «Побочное действие»). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

    Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда® добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

    В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда® к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD‑1 или PD‑L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD‑1 или PD‑L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

    Инфузионные реакции

    Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0,2 %) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE‑001, KEYNOTE‑002, KEYNOTE‑006 и KEYNOTE‑010. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию препаратом Китруда® (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии препаратом Китруда® под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством применения жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

    Меры предосторожности при конкретных заболеваниях

    Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины

    Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

    Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ

    В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

    Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих варианто в терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

    В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.

    Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

    Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ

    В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов.

    Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

    Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой

    Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.

    Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР

    У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

    Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR

    В исследовании КЕYNОТЕ-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

    Применение у детей (< 18 лет)

    В исследовании КЕYNОТЕ-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда®. Пациенты получили 4 дозы (медиана) препарата Китруда® (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86 %) получил 2 и более доз препарата Китруда®.

    Концентрации препарата Китруда® у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели).

    Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда®. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20 % у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор.

    Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

    Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочное действие»).

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл.
    По 4,0 мл препарата во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США), укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука, обжатый алюминиевым колпачком и защищенный пластиковой крышкой.

    В случае вторичной упаковки на Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды или Органон Хейст бв, Бельгия

    По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

    В случае вторичной упаковки на АО «ОРТАТ», Россия:

    По 1 флакону в картонном поддоне вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Для фиксации флакона в пачке может быть использован картонный поддон. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

    В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не встряхивать.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    2 года.
    Не использовать по истечении срока годности.

    Отпускают по рецепту.

    ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

    Произведено

    МСД Интернэшнл ГмбХ, торгующая как МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия
    MSD International GmbH Т/А MSD Ireland (Carlow), Dublin Road, Carlow, Со. Carlow, Ireland

    Упаковано

    Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
    Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Haarlem, 2031 BN, the Netherlands
    или
    Органон Хейст бв, Бельгия
    Organon Heist bv, Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium
    или
    АО «ОРТАТ», Россия
    157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново

    Выпускающий контроль качества

    Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
    Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, В-2220 , Belgium
    или
    АО «ОРТАТ», Россия
    157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново

    ООО «МСД Фармасьютикалс»
    ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1
    г. Москва, Россия, 119021
    тел.: (495) 916-71-00
    факс: (495) 916-70-94

    RU-KEY-01886-10-23

    Войдите для доступа к профессиональным
    материалам для медицинских работников

    Войти

    MSDMED – информационный портал для медицинских работников

    Зарегистрируйтесь бесплатно и вам станут доступны:

    • информация о препаратах MSD
    • профессиональные статьи по медицине
    • вебинары с научными лидерами
    Войти
    image

    MSDMED –
    информационный
    портал для медицинских работников