Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Делстриго

Регистрационный номер

ЛП-005928

Торговое наименование

Делстриго

Международное непатентованное, химическое или группировочное наименование

доравирин+ламивудин+тенофовир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество:
доравирин 100,0 мг, ламивудин 300,0 мг и тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг (эквивалентно 245 мг в пересчете на тенофовира дизопроксил);

вспомогательные вещества:
гипромеллозы ацетат сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия стеарилфумарат, пленочная оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин, краситель железа оксид желтый), воск карнаубский.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки желтого цвета, с гравировкой логотипа компании (графический символ) и «776» на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное (ВИЧ) средство.

КОД АТХ

J05AR24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Доравирин

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ‑1 и ингибирует репликацию ВИЧ‑1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ‑1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК‑полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК‑полимеразу γ.

Ламивудин

Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5´‑трифосфата (ламивудин трифосфат/3TC‑TФ). Основным механизмом действия 3TC‑TФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.

Тенофовира дизопроксил

Тенофовира дизопроксил представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ‑1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5´‑трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК‑полимеразы α, β млекопитающих и митохондриальной ДНК‑полимеразы γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин

Доравирин демонстрировал значение EC₅₀ 12,0 ± 4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ‑1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4‑GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ‑1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) со значениями EC₅₀ от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.

Ламивудин

Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ‑1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения EC₅₀ находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0,23 мкг/мл). Медианные значения EC₅₀ ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 35 нмоль/л (диапазон от 30 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л), 20 нмоль/л (диапазон от 3 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 1 до 60 нМ), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 3 до 70 нмоль/л) и 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л) против ВИЧ‑1 подтипов A‑G и вирусов группы O (n = 3 за исключением n = 2 для подтипа B) соответственно. Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3,5 раза.

Тенофовира дизопроксил

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ‑1 оценивалась на T‑лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значения EC₅₀ для тенофовира находились в диапазоне 0,04‑8,5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ‑1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (диапазон значений EC₅₀ от 0,5 до 2,2 мкмоль/л).

Резистентность

В клеточной культуре

Доравирин

Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ‑1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ‑1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L и Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106A (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса B, V106A или M – в подтипах A и C. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности > 100).

Ламивудин

Резистентные к ламивудину штаммы ВИЧ‑1 были выделены в клеточной культуре и у пациентов, принимавших ламивудин. Генотипический анализ показал, что резистентность возникла из-за специфической аминокислотной замены в ОТ ВИЧ‑1 в кодоне 184 с заменой метионина на изолейцин или валин (M184V/I).

Тенофовира дизопроксил

Изоляты ВИЧ‑1, выделенные по тенофовиру, экспрессировали замену K65R в ОТ ВИЧ‑1, для них было показано 2‑4 кратное снижение чувствительности к тенофовиру. Кроме того, замена K70E в ОТ ВИЧ‑1, выделенные по тенофовиру, приводила к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

В клинических исследованиях

Терапия взрослых пациентов, ранее не получавших лечения

Доравирин

Клинические исследования 3 фазы DRIVE‑FORWARD и DRIVE‑AHEAD включали ранее не получавших лечения пациентов (n = 747), следующие мутации замены ННИОТ являлись критериями исключения: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Следующая резистентность de novo наблюдалась в субпопуляции для анализа резистентности (пациенты с РНК ВИЧ‑1 более 400 копий/мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности).

Таблица 1. Развитие резистентности к 96 неделе в популяции пациентов с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом, и популяции пациентов, досрочно прекративших лечение

Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Взрослые пациенты с вирусологической супрессией

В исследование DRIVE-SHIFT были включены пациенты с вирусологической супрессией (N=670) без случаев неэффективного лечения в анамнезе. Документально подтвержденное отсутствие генотипической резистентности (до начала первой терапии) к доравирину, ламивудину и тенофовиру было частью критериев включения пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ингибиторов протеазы или ингибиторов интегразы. Мутации замены ННИОТ, являвшиеся критериями исключения, соответствуют перечисленным выше (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD) за исключением мутаций замен в ОТ K103N, G190A и Y181C (принятых в DRIVE-SHIFT). Документально подтвержденная генотипическая резистентность перед началом лечения не требовалась для пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ННИОТ. В клиническом исследовании DRIVE-SHIFT у пациентов не развилась генотипическая или фенотипическая резистентность к доравирину, ламивудину или тенофовира дизопроксилу в течение первых 48 недель (немедленный переход, N=447) или 24 недель (отсроченный переход, N=209) терапии препаратом Делстриго. У одного пациента развилась мутация ОТ M184M/I и фенотипическая резистентность к ламивудину и тенофовира дизопроксилу во время лечения согласно исходному режиму. Ни у одного из 24 пациентов (11 в группе немедленного перехода, 13 в группе отсроченного перехода) с исходными мутациями ННИОТ (ОТ K103N, G190A или Y181C) не наблюдалось вирусологической неэффективности в течение 48 недель или на момент прекращения лечения.

Перекрестная резистентность

Не было показано значимой перекрестной резистентности между доравирин-резистентными штаммами ВИЧ‑1 и ламивудином/эмтрицитабином или тенофовиром, или между ламивудин- или тенофовир-резистентными штаммами и доравирином.

Доравирин

Доравирин оценивали у ограниченного числа пациентов с ННИОТ резистентностью (K103N n = 7, G190A n = 1); у всех пациентов наблюдалась супрессия вируса до <40 копий/мл на Неделе 48. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была.
Лабораторные штаммы ВИЧ‑1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N / Y181C в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. В исследованиях in vitro доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и E138K в клинически значимых концентрациях.
Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, P225H, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз. Другие замены характеризовались 5–10 кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5–10 раз неизвестна.
Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов – к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину на основании анализа Phenosense компании Monogram (Monogram Phenosense).

Ламивудин

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Замена M184I/V, связанная с резистентностью к ламивудину, вызывает резистентность к эмтрицитабину. Ламивудин резистентные ВИЧ‑1 мутанты также обладали перекрестной резистентностью к диданозину (ddI). У некоторых пациентов, которые получали зидовудин и диданозин, развились изоляты, резистентные ко многим ингибиторам ОТ, включая ламивудин.

Тенофовира дизопроксил

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Замена K65R в ОТ ВИЧ‑1, выделенная по тенофовиру, также выделена у некоторых ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов, получавших абакавир или диданозин. Изоляты с заменой K65R в ВИЧ‑1 также показали сниженную чувствительность к эмтрицитабину и ламивудину. Таким образом, перекрестная резистентность среди НИОТ может возникать у пациентов, у которых вирус несет замену K65R. Замена K70E, клинически выделенная по тенофовира дизопроксилу, приводит к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. Изоляты ВИЧ‑1 пациентов (n = 20), у которых в среднем экспрессируется 3 замены аминокислоты, связанные с резистентностью к зидовудину, в ОТ ВИЧ‑1 (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N) показали снижение чувствительности к тенофовиру в 3,1 раза. У пациентов, вирус которых экспрессирует замену L74V ОТ без замен, связанных с устойчивостью к зидовудину (n = 8), отмечалось снижение ответа на тенофовира дизопроксил. Ограниченные данные доступны для пациентов с заменами Y115F (n = 3), Q151M (n = 2) или инсерцией T69 (n = 4) в ОТ ВИЧ‑1, у всех у которых наблюдался сниженный ответ в клинических исследованиях.

Фармакокинетика

После приема однократной дозы препарата Делстриго здоровыми добровольцами (N = 24) натощак экспозиция доравирина, ламивудина и тенофовира была сопоставима с наблюдаемой при приеме по отдельности таблетки, содержащей доравирин (100 мг), таблетки, содержащей ламивудин (300 мг) и таблетки, содержащей тенофовира дизопроксил (245 мг). Прием одной таблетки препарата Делстриго одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению C₂₄ доравирина на 26%, в то время как концентрация в плазме (AUC) и максимальная концентрация (C_max) значительно не изменились. _max ламивудина снизилась на 19% при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров, в то время как AUC значительно не изменились. C_max тенофовира уменьшилась на 12% при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров, в то время как AUC увеличилась на 27%. Данные различия в фармакокинетике не являются клинически значимыми.

Доравирин

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC_0-24, C_max и C₂₄. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ‑1‑инфицированными пациентами на основании популяционно-фармакокинетического анализа приведены ниже.

Всасывание

При пероральном приеме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приема. Величина абсолютной биодоступности доравирина составила примерно 64% для таблетки 100 мг.

Распределение

На основании внутривенного (в/в) введения микродозы объем распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.

Метаболизм

На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством CYP3A.

Выведение

Доравирин

Конечный период полувыведения (Т1/2) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно.

Ламивудин

После перорального приема ламивудин быстро абсорбируется и в значительной степени распределяется. После приема многократных доз ламивудина 300 мг один раз в день в течение 7 дней 60 здоровыми добровольцами C_max в равновесном состоянии (C_max,ss) составила 2,04 ± 0,54 мкг/мл (среднее ± СО), а AUC в равновесном состоянии за 24 часа (AUC_0-24,ss) составила 8,87 ± 1,83 мкг•час/мл. Связывание с белками плазмы является низким. Приблизительно 71% от дозы ламивудина, введенного внутривенно, обнаруживается в виде неизмененного лекарственного препарата в моче. Метаболизм является незначительным путем выведения. Единственными известными метаболитами ламивудина у человека являются транс-сульфоксидные метаболиты (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 часов). В большинстве исследований при приеме однократной дозы у ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов или у здоровых добровольцев наблюдаемый средний период полувыведения (Т1/2) при взятии образцов сыворотки в течение 24 ч после дозы варьировал от 5 до 7 ч. У ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов общий клиренс составил 398,5 ± 69,1 мл/мин (среднее ± СО).

Тенофовира дизопроксил

После перорального приема натощак 245 мг тенофовира дизопроксила ВИЧ‑1‑инфицированными пациентами C_max была достигнута через один час. Значения C_max и AUC составили 0,30 ± 0,09 мкг/мл и 2,29 ± 0,69 мкг•ч/мл соответственно. Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила у пациентов после приема натощак составила приблизительно 25%. Менее 0,7% тенофовира связывается с белками плазмы человека in vitro в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Приблизительно 70-80% дозы тенофовира, введенного внутривенно, обнаруживается в виде неизмененного лекарственного препарата в моче через 72 часа после введения. Тенофовир выводится путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 243,5 ± 33,3 мл/мин (средний ± СО) у взрослых с клиренсом креатинина (КК) более 80 мл/мин. После перорального приема конечный период полувыведения тенофовира составляет примерно от 12 до 18 часов. В исследованиях in vitro было установлено, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Нарушение функции почек

Доравирин

Выведение доравирина почками незначительно: около 6% вводимой дозы обнаруживается в неизменном виде в моче. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек экспозиция однократной дозы доравирина была на 31% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с КК между 17 и 317 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ламивудин

В исследованиях ламивудина было показано, что величина AUC повышается у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клиренса. Основываясь на данных, полученных для ламивудина, препарат Делстриго противопоказан пациентам с расчетным КК <50 мл/мин.

Тенофовира дизопроксил

Фармакокинетические параметры тенофовира определяли после однократного приема 245 мг тенофовира дизопроксила 40 взрослым ВИЧ‑неинфицированным пациентам с различной степенью нарушения функции почек, определенной по исходному значению КК (нормальная функция почек при КК >80 мл/мин, легкое нарушение при КК = 50-79 мл/мин, среднее при КК = 30-49 мл/мин и тяжелое при КК = 10‑29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя (коэффициент вариации в %) экспозиция тенофовира возрастает с 2185 (12%) нг·ч/мл у субъектов с КК > 80 мл/мин до 3064 (30%) нг·ч/мл, 6009 (42%) нг·ч/мл и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек соответственно. Фармакокинетика тенофовира у взрослых пациентов, не находящихся на гемодиализе, с КК <10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на перитонеальном и других формах диализа, не исследовалась.

Нарушение функции печени

Доравирин

Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов со средней степенью нарушения функции печени (Класс B по Чайлд‑Пью в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд‑Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ламивудин

Фармакокинетические свойства ламивудина изучались у пациентов с нарушениями функции печени от средней до тяжелой степени тяжести. Фармакокинетические параметры не менялись со снижением функции печени. Безопасность и эффективность ламивудина при декомпенсированных заболеваниях печени не изучалась.

Тенофовира дизопроксил

Фармакокинетику тенофовира после приема 245 мг тенофовира дизопроксила изучали у пациентов с нарушениями функции печени от средней до тяжелой степени тяжести. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени и здоровыми добровольцами не наблюдалось.

Пожилые

Несмотря на ограниченное количество пациентов (n = 36) в возрасте 65 лет и старше, включенных в клиническое исследование 1 фазы или в популяционный фармакокинетический анализ, не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет. Фармакокинетика ламивудина и тенофовира у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Коррекция дозы не требуется.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина, ламивудина и/или тенофовира между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Раса

Доравирин

На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.

Ламивудин

Не было выявлено существенных или клинически значимых расовых различий фармакокинетики ламивудина.

Тенофовира дизопроксил

Недостаточное количество представителей расовых и этнических групп, отличных от европеоидной, не позволяло адекватно определить потенциальные фармакокинетические различия среди этих популяций после приема тенофовира дизопроксила.

Показания к применению

Лечение ВИЧ‑1‑инфекции у взрослых пациентов.

Противопоказания

— Повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру или к любому другому компоненту препарата.

— Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома P450 CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови) (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эти препараты включают, но не ограничиваются:

• карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• рифампицин, рифапентин;
• лекарственные растительные препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• митотан;
• энзалутамид;
• лумакафтор.

— Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо‑галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозы моногидрат).

— Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

— Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

— Пациенты с расчетным клиренсом креатина (КК) < 50 мл/мин.

— Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных об эффективности и безопасности).

— Одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: рифабутин, дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил, такролимус и сиролимус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены. Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 3000 исходов первого триместра), принимавших ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, указывают на отсутствие мальформационной токсичности. Умеренное количество данных у беременных женщин (в диапазоне от 300 до 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформационной или фето/неонатальной токсичности, связанной с приемом тенофовира дизопроксила.

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности

Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.
Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Исследования тенофовира дизопроксила у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.
Исследования ламивудина на животных показали возрастание числа случаев ранней эмбриональной гибели у кроликов, но не у крыс. Показано, что ламивудин способен проникать через плацентарный барьер у человека. Ламивудин может ингибировать репликацию ДНК в клетке. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.
Противопоказано использование препарата Делстриго во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком.
Ламивудин обнаруживали у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери, которых получали данный препарат. Основываясь на наблюдении более 200 пар мать/ребенок, концентрация ламивудина в сыворотке у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получают лечение по поводу ВИЧ‑инфекции, является очень низкой (<4% от концентрации ламивудина в сыворотке матери) и прогрессивно снижается до неопределяемых уровней с достижением младенцами возраста 24 недель. Данные по безопасности ламивудина у детей в возрасте младше 3 месяцев отсутствуют.
Тенофовир выводится с молоком у человека. Недостаточно данных о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев.
Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата Делстриго на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина, ламивудина или тенофовира дизопроксила на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ‑инфекции.

Способ применения

Для приема внутрь. Препарат Делстриго принимают внутрь, проглатывая таблетку целиком, один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Доза

Взрослые ВИЧ‑1‑инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ‑1‑инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину, ламивудину и тенофовиру. Рекомендуемая доза препарата Делстриго – одна таблетка перорально один раз в сутки независимо от приема пищи.

Коррекция дозы

Если препарат Делстриго назначается одновременно с рифабутином, следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки, это достигается приемом таблетки препарата, содержащей 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами CYP3A не было изучено, но ожидается снижение концентрации доравирина. В случае если совместное применение с другими умеренными индукторами CYP3A (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) необходимо, следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пропуск дозы

При пропуске приема препарата Делстриго в течение 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Делстриго и принять следующую дозу препарата Делстриго в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Делстриго в течение более 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов

Пожилые

Данные об использовании доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Нет данных, свидетельствующих о том, что у пожилых пациентов необходимо использовать дозу, отличную от применяемой у более молодых взрослых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в этой возрастной группе следует проявлять осторожность по причине возрастных изменений, например ухудшения функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Делстриго у взрослых пациентов с расчетным КК ≥ 50 мл/мин не требуется. Лечение препаратом Делстриго у пациентов с расчетным КК ˂ 50 мл/мин противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Лечение препаратом Делстриго следует отменить, если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин (см. раздел «Особые указания»). Пациентам со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности требуется коррекция интервала дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила, которая не может быть выполнена в рамках комбинированной лекарственной формы препарата Делстриго (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Делстриго у пациентов с легкой (Класс A по Чайлд‑Пью) или средней (Класс B по Чайлд‑Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Применение доравирина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс C по Чайлд‑Пью) не изучалось. Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Делстриго не изучалась у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (4%) и головная боль (3%).

Табличные данные нежелательных реакций

Нежелательные реакции с предполагаемой (по крайней мере, возможной) взаимосвязью с лечением перечислены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести. Частоты определяются как: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от 1/10000 до <1/1000) или очень редкие (<1/10000).

Таблица 2. Таблица нежелательных реакций, связанных с применением препарата Делстриго.

Синдром восстановления иммуннитета

На момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); но сообщенное время начала развития таких нарушений более вариабельно, они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка

Доравирин

Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки доравирином отсутствует.

Ламивудин

В связи с тем, что с помощью гемодиализа (4‑часового), продолжительного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа было выведено незначительное количество ламивудина, неизвестно, способен ли продолжительный гемодиализ принести клиническую пользу в случае передозировки ламивудином.

Тенофовира дизопроксил

Тенофовира дизопроксил эффективно удаляется с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. После однократного приема дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 4-часовой гемодиализ удалил приблизительно 10% полученной дозы тенофовира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат Делстриго представляет собой полную схему комбинированной терапии ВИЧ‑1‑инфекции, поэтому не следует проводить терапию другими антиретровирусными препаратами совместно с препаратом Делстриго. Информация по потенциальным взаимодействиям препарата Делстриго с другими антиретровирусными препаратами отсутствует. Исследования по взаимодействию были выполнены только у взрослых. Препарат Делстриго содержит доравирин, ламивудин и тенофовира дизопроксил, таким образом, любые взаимодействия, установленные для каждого из этих действующих веществ, также применимы к комбинированному препарату Делстриго и представлены в Таблице 3.

Влияние других лекарственных препаратов на доравирин, ламивудин и тенофовира дизопроксил

Доравирин

Доравирин преимущественно метаболизируется CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на клиренс доравирина (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат Делстриго противопоказан при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A, так как ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность препарата Делстриго (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Совместное применение с умеренным индуктором CYP3A рифабутином снижает концентрацию доравирина (см. Таблицу 3). При совместном применении с рифабутином следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Совместное применение препарата Делстриго с другими умеренными индукторами CYP3A не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина. В случае, если совместное применение препарата Делстриго с другими умеренными индукторами CYP3A (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) нельзя избежать, следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Совместное применение препарата Делстриго и лекарственных препаратов ингибиторов CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме доравирина с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Ламивудин

Так как основной путь выведения ламивудина осуществляется почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (см. раздел «Фармакокинетика»), прием препарата Делстриго совместно с препаратами, которые снижают функцию почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может приводить к повышению сывороточной концентрации ламивудина.

Тенофовира дизопроксил

Так как основной путь выведения тенофовира осуществляется почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (см. раздел «Фармакокинетика»), прием препарата Делстриго совместно с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через OAT1, OAT3 или MRP4, может приводить к повышению сывороточной концентрации тенофовира. В связи с тем, что тенофовира дизопроксил является одним из действующих веществ препарата Делстриго, следует избегать применения препарата Делстриго одновременно или после недавнего использования нефротоксичных препаратов. Эти лекарственные препараты включают, но не ограничиваются следующими: ацикловир, сидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или прием нескольких НПВП (см. раздел «Особые указания»).

Влияние доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила на другие лекарственные препараты

Доравирин

Маловероятно, что прием дозы 100 мг доравирина один раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и / или выведения или которые метаболизируются посредством ферментов CYP. Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус).

Ламивудин

Ламивудин не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP.

Тенофовир

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира, потенциал для CYP-опосредованных взаимодействий тенофовира и других лекарственных препаратов, является низким.

Таблица взаимодействий

В таблице 3 приведены установленные и другие (но не все) возможные лекарственные взаимодействия с действующими веществами препарата Делстриго (увеличение обозначено как ↑, уменьшение обозначено как ↓, без изменений обозначено как ↔). Возможные лекарственные взаимодействия с тенофовира дизопроксилом или ламивудином см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания».

Таблица 3. Взаимодействия между действующими веществами препарата Делстриго и другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.

Особые указания

Замены  ННИОТ  и применение доравирина

Применение доравирина у пациентов, у которых ранее отсутствовал вирусологический ответ на какую-либо антиретровирусную терапию не изучали. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была (см. раздел «Фармакодинамика»). Достаточные клинические данные, подтверждающие применение доравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ‑1, с наличием доказанной резистентности к препаратам класса ННИОТ, отсутствуют.

Тяжелое обострение гепатита B у пациентов с ко‑инфекцией ВИЧ‑1 и ВГВ

До начала проведения антиретровирусной терапии все пациенты с ВИЧ‑1 должны быть проверены на наличие вируса гепатита В (ВГВ). У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ‑1 и ВГВ сообщалось о тяжелом обострении гепатита B (например, декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность), которое приводило к прекращению приема ламивудина или тенофовира дизопроксила, двух действующих веществ препарата Делстриго. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ‑1 и ВГВ следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Делстриго. При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, так как обострение после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности.

Впервые выявленные нарушения функции почек либо их ухудшение

Нарушение функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдром Фанкони (повреждение канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), отмечалось при использовании тенофовира дизопроксила, одного из действующих веществ препарата Делстриго. Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с нефротоксичными лекарственными препаратами, либо вскоре после их применения (например, прием высоких доз или одновременный прием нескольких НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У ВИЧ‑инфицированных пациентов с факторами риска развития дисфункции почек, состояние которых оставалось стабильным при терапии тенофовира дизопроксилом, сообщались случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП. Состояние некоторых пациентов требовало госпитализации и заместительной почечной терапии. У пациентов с риском возникновения дисфункции почек при необходимости следует рассмотреть альтернативы применению НПВП.
Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценку функции почек у пациентов из группы риска.
Рекомендуется оценивать расчетный КК у всех пациентов до начала терапии и как требуется клинически в ходе терапии препаратом Делстриго. У пациентов с риском дисфункции почек, включая пациентов, у которых во время терапии адефовира дипивоксилом уже отмечались подобные явления, рекомендовано оценивать расчетный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии препаратом Делстриго, следует оценить необходимость более частого мониторинга функции почек во время терапии препаратом Делстриго в соответствии с медицинским состоянием пациента.
Ламивудин и тенофовира дизопроксил в основном выводятся почками. Прием препарата Делстриго следует прекратить, если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин, в связи с тем, что необходимое изменение режима дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила невозможно достигнуть при терапии препаратом, состоящим из комбинации фиксированных доз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Потеря костной ткани и нарушения минерализации

Минеральная плотность костной ткани

В клинических исследованиях у ВИЧ‑1‑инфицированных взрослых пациентов прием тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей, что свидетельствует о том, что он усиливает метаболизм костной ткани относительно препаратов сравнения. Сывороточная концентрация паратиреоидного гормона и концентрация 1,25-дигидроксивитамина D были также выше у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил. В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ сообщалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Нарушения со стороны костной ткани (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Влияние ассоциированных с приемом тенофовира дизопроксила изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное состояние здоровья костей и риск переломов в будущем неизвестно. Следует предусмотреть оценку МПКТ у ВИЧ‑инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другими факторами риска остеопороза или потери костной ткани. Хотя влияние приема кальция и витамина D не изучалось, данный вид поддерживающей терапии может быть полезным для всех пациентов. Если ожидаются нарушения со стороны костной ткани, следует получить соответствующую консультацию.

Нарушения минерализации

Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией, проявляющейся как боль в костях или конечностях и способствующей возникновению переломов, связанные с приемом тенофовира дизопроксила. Артралгия и боль или слабость в мышцах также сообщались при проксимальной канальцевой тубулопатии. Следует проверить признаки гипофосфатемии и остеомаляции, вторичные по отношению к проксимальной канальцевой тубулопатии, у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых во время терапии препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, отмечаются стойкие или усиливающиеся симптомы со стороны мышц и костей (см. раздел «Особые указания»).

Совместный прием с другими противовирусными препаратами

Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с доравирином, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, с рифабутином) (см. разделы «ЮСпособ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Использование с индукторами CYP3A

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Делстриго совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Синдром восстановления иммунитета

Синдром восстановления иммунитета был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (PCP) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения. Также сообщалось, что в условиях восстановления иммунитета могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена‑Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Лактоза

Препарат Делстриго содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Делстриго противопоказано при непереносимости лактозы, дефиците лактазы или глюкозо‑галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Делстриго может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Делстриго сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости (см. раздел «Побочное действие»). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 300 мг + 245 мг. По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной из алюминиевой фольги, закрытый полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и содержащий влагопоглощающий(ие) контейнер(ы) с 6 г силикагеля. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. С целью контроля первого вскрытия на пачку картонную могут наклеивать стикеры.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (во флаконе). Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Произведено:

МСД Интернэшнл ГмбХ, Ирландия
MSD International GmbH, Kilsheelan, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland

Упаковано (вторичная упаковка)/ Выпускающий контроль качества:

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Haarlem, 2031 BN, the Netherlands
или Акционерное общество «Химико-Фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН»)
142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29.

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1
г. Москва, Россия, 119021
тел.: (495) 916-71-00
факс: (495) 916-70-94

RU-NON-01108-02-24