Интенсивная терапия

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зербакса®

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата

1099

Содержание

    ЛП-005085

    Зербакса®

    цефтолозан + [тазобактам]

    порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

    1 флакон содержит:

    Действующие вещества: цефтолозана сульфат 1147 мг (эквивалентно цефтолозану 1000 мг), тазобактам натрия 537 мг (эквивалентно тазобактаму 500 мг).
    Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 21 мг, натрия хлорид 487 мг, аргинин 600 мг (q.s. до pH 6,5±0,5).

    Порошок от белого до желтого цвета.

    антибиотик – цефалоспорин + бета-лактамаз ингибитор.

    J01DI54

    Фармакодинамика

    Препарат Зербакса® представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефалоспоринов – цефтолозана сульфата, предназначенный для внутривенного введения.

    Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан — ингибитор ПСБ Paeruginosa (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБ3) и Ecoli (в частности, ПСБ3). Тазобактам — бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты CTX-M, SHV и TEM (см. подраздел «Резистентность»).

    Препарат Зербакса® продемонстрировал in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: TEM, SHV, CTX-M и OXA. Препарат Зербакса® также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов Paeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (MexXY, MexAB).

    Резистентность

    Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают:

    — продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом;
    — модификацию ПСБ.

    Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:

    — карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC));
    — металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));
    — бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (OXA-карбапенемазы);
    — некоторые AmpC, продуцируемые Enterobacteriaceae.

    При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

    Перекрестная резистентность

    Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

    Микроорганизмы

    Препарат Зербакса® продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. раздел «Показания к применению»):

    Осложненные интраабдоминальные инфекции

    Грамотрицательные микроорганизмы:
    Enterobacter cloacae
    Escherichia coli
    Klebsiella oxytoca
    Klebsiella pneumoniae
    Proteus mirabilis
    Pseudomonas aeruginosa

    Грамположительные микроорганизмы:
    Streptococcus anginosus
    Streptococcus constellatus
    Streptococcus salivarius

    Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

    Грамотрицательные микроорганизмы:
    Escherichia coli
    Klebsiella pneumoniae
    Proteus mirabilis

    Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию

    Грамотрицательные микроорганизмы:
    Enterobacter cloacae
    Escherichia coli
    Haemophilus influenzae
    Klebsiella oxytoca
    Klebsiella pneumoniae
    Proteus mirabilis
    Pseudomonas aeruginosa
    Serratia marcescens

    Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к препарату Зербакса® в отсутствии приобретенных механизмов резистентности.

    Грамотрицательные микроорганизмы:
    Citrobacter freundii
    Citrobacter koseri
    Morganella morganii
    Proteus vulgaris
    Serratia liquefaciens
    Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

    Резистентные микроорганизмы

    Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к цефтолозану+тазобактаму:
    Staphylococcus aureus
    Enterococcus faecalis
    Enterococcus faecium

    Таблица 1. Критерии чувствительности для цефтолозана+тазобактама (на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI))

    Микроорганизм Минимальная подавляющая концентрация (МПК), мкг/мл Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм
      Чувствит. Умерен. Резист. Чувствит. Умерен. Резист.
    Enterobacteriaceae ≤2/4 4/4 ≥8/4 ≥22 19-21 ≤18
    Pseudomonas aeruginosa ≤4/4 8/4 ≥16/4 ≥21 17-20 ≤16
    Haemophilus influenzae
    (нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоцииро­ванную пневмонию)**
    ≤0,5/4
    Streptococcus anginosus
    Streptococcus constellatus
    Streptococcus salivarius
    (осложненные интра­абдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)*
    ≤8/4 16/4 ≥32/4
    Bacteroides fragilis
    (осложненные интра­абдо­минальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)*
    ≤8/4 16/4 ≥32/4

    * 1,5 г внутривенно каждые 8 часов
    ** 3 г внутривенно каждые 8 часов

    Категория “чувствительные” указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. Категория “умеренные” указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае, если микроорганизм демонстрирует аналогичные показатели чувствительности к другим антимикробным препаратам, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях в случае создания там более высоких концентраций препарата. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов.

    Категория “резистентные” указывает на высокую вероятность отсутствия подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. В этом случае следует выбрать другую терапию.

    Контроль качества

    Стандартизованные процедуры теста определения чувствительности требуют использования лабораторного контроля качества для наблюдения и обеспечения правильности и точности используемых в анализе образцов и реагентов, а также методов, используемых персоналом для проведения теста. Порошок цефтолозана+тазобактама должен обеспечить диапазон величин МПК, указанный в Таблице 2. Для диско-диффузионного метода при использовании диска с 30 мкг цефтолозана + 10 мкг тазобактама должны быть достигнуты критерии, указанные в Таблице 2.

    Таблица 2. Диапазон приемлемых показателей контроля качества для теста определения чувствительности

    Штамм для контроля качества Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм
    Escherichia coli
    ATCC 25922
    0,12/4-0,5/4 24-32
    Escherichia coli*
    ATCC 35218
    0,06/4-0,25/4 25-31
    Pseudomonas aeruginosa
    ATCC 27853
    0,25/4-1/4 25-31
    Haemophilus influenzae**
    ATCC 49247
    0,5/4-2/4 23-29
    Klebsiella pneumoniae*
    ATCC 700603
    0,5/4-2/4 17-25
    Streptococcus pneumoniae
    ATCC 49619
    0,25/4-1/4 21-29
    Bacteroides fragilis
    ATCC 25285 (агар и бульон)
    0,12/4-1/4 не применимо

    ATCC – американская коллекция типовых культур
    * Исходные культуры Ecoli ATCC 35218 и K. pneumoniae ATCC 700603 следует хранить при минус 60 °С или ниже, и рабочие исходные культуры следует готовить еженедельно.
    ** Этот штамм может утратить свои плазмиды и восстановить чувствительность к бета-лактамным антибактериальным препаратам после повторных переносов в среду культуры. Минимизировать этот эффект можно путем изъятия новой культуры из коллекции по крайней мере ежемесячно или как только штамм начинает демонстрировать увеличение диаметра зоны подавления роста для ампициллина, пиперациллина или тикарциллина.

    Таблица 3. Критерии интерпретации результатов определения чувствительности (на основании пограничных значений МПК Европейского Комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST))

        Минимальная подавляющая концентрация, мг/л
    Микроорганизм Тип инфекции Чувствит. Резист.
    Enterobacteriaceae Осложненные интраабдоминальные инфекции*
    Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит*
    ≤1 >1
    Enterobacteriaceae Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию** ≤2 >2
    P. aeruginosa Осложненные интраабдоминальные инфекции*
    Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит*
    Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию**
    ≤4 >4
    H. influenzae Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию** ≤0,5 >0,5

    * 1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама внутривенно каждые 8 часов
    ** 2 г цефтолозана + 1 г тазобактама внутривенно каждые 8 часов

    Как и в отношении других бета-лактамных антибактериальных препаратов, время, когда концентрация цефтолозана в плазме крови превышает МПК микроорганизма, вызывающего инфекцию, является наиболее надежным показателем эффективности в инфекционных моделях у животных.

    Для тазобактама фармакодинамический (ФД) индекс, связанный с эффективностью, представляет собой процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (%T>пороговой величины). Время, в течение которого концентрация препарата превышает пороговую величину, представляет собой параметр, который наилучшим образом предсказывает эффективность тазобактама в доклинических моделях in vitro и in vivo.

    Кардиоэлектрофизиология

    В рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервала QT, 51 здоровых добровольца получали разовую терапевтическую дозу препарата Зербакса® 1,5 г (1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую дозу препарата, 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобактама). Не обнаружено значимого влияния препарата Зербакса® на частоту сердечных сокращений, морфологию электрокардиограммы, интервалы PR, QRS или QT. Следовательно, препарат Зербакса® не влияет на процессы реполяризации в миокарде.

    Фармакокинетика

    В Таблице 4 представлены средние фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек после многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов.

    Фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама являются схожими при последующем однократном и многократном применении.

    Cmax и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Периоды полувыведения (T½) цефтолозана и тазобактама не зависят от дозы.

    Таблица 4. Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у здоровых людей после многократных 1‑часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов.

    Фармакокинетические параметры Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г)
    Цефтолозан
    (n=10)
    Тазобактам
    (n=10)
    Цефтолозан
    (n=7)
    Тазобактам
    (n=7)
    Cmax (мкг/мл) 74,4 18,0 112 25,8
    Tmax (ч) 1,07 (1,00, 1,10) 1,01 (1,00, 1,10) 1,0 (1,0, 1,0) 1,0 (0,5, 1,0)
    AUC0-8,ss (мкг x ч/мл) 182 25,0 300 40,5
    T½ (ч) 3,12 1,03 2,8 1,0

    AUC – площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время” (AUC0-8,ss – равновесное значение AUC для 8-ми часового интервала дозирования);
    Cmax – максимальная концентрация в плазме;
    T½ — период полувыведения;
    Tmax – время достижения максимальной концентрации в плазме.

    В Таблице 5 представлены средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, после 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, после 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов.

    Таблица 5. Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (Сlcr) >50 мл/мин после многократных 1‑часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов.

    Фармакокинетические параметры Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г)
    Пациенты с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит
    Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г)
    Пациенты с нозокомиальной пневмонией, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию
    Цефтолозан (n=317) Тазобактам (n=244) Цефтолозан (n=247) Тазобактам (n=247)
    Cmax (мкг/мл) 65,7 17,8 105 26,4
    AUC0-8,ss (мкг x ч/мл) 186 35,8 392 73,3
    T½ (ч) 2,7 1,8 3,9 3,2

    Распределение

    Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний объем распределения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (n=51), после однократного внутривенного введения препарата Зербакса® в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), составил 13,5 л (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

    При последующих 1‑часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса® в дозе 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) или в дозе, скорректированной на основании функции почек, вводимой каждые 8 часов пациентам на искусственной вентиляции легких с подтвержденной или подозреваемой пневмонией (N=22), средние значения отношений AUC легочный эпителий/свободный препарат в плазме крови цефтолозана и тазобактама составляли около 50% и 62% соответственно и были схожими с аналогичными показателями у здоровых людей (около 61% и 63% соответственно), получавших препарат Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г). Минимальные концентрации цефтолозана и тазобактама в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов на искусственной вентиляции легких в конце интервала дозирования составляли 8,2 мкг/мл и 1,0 мкг/мл соответственно.

    Метаболизм

    Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по‑видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита М1.

    Выведение

    Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После введения однократной внутривенной дозы 1 г/0,5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама M1. После введения однократной дозы препарата Зербакса® почечный клиренс цефтолозана (3,41–6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,10–6,73 л/ч) и со скоростью клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.

    Средний период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 часа и 1 час соответственно.

    Отдельные группы пациентов

    Пациенты с нарушением функции почек

    Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками.

    Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняя AUC была увеличена в 1,26 раз, 2,5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняя AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1,3 раза, 2 раза и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы цефтолозана+тазобактама выводилось при гемодиализе. Для поддержания системного воздействия, соответствующей нормальной функции почек, необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Увеличенный почечный клиренс

    При последующих однократных 1‑часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) у тяжелобольных пациентов с Сlcr ≥180 мл/мин (N=10) значения среднего терминального периода полувыведения цефтолозана и тазобактама составляли 2,6 ч и 1,5 ч соответственно. Концентрации свободного цефтолозана в плазме крови были выше 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового интервала дозирования, концентрации свободного тазобактама были выше 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового интервала дозирования. Коррекция дозы препарата Зербакса® при увеличенном почечном клиренсе у пациентов с нозокомиальной пневмонией не требуется.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Поскольку цефтолозан+тазобактам не подвергается метаболизму в печени, можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолозана+тазобактама. Коррекция дозы цефтолозана+тазобактама у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Пожилые пациенты

    По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы препарата Зербакса® в зависимости только от возраста не требуется. Коррекция дозы препарата Зербакса® у пожилых пациентов должна основываться на функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Дети

    Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

    Половая принадлежность

    По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

    Расовая принадлежность

    По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана+тазобактама среди пациентов европеоидной расы в сравнении с пациентами других рас. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

    Препарат Зербакса® показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к цефтолозану+тазобактаму микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

    • Осложненные интраабдоминальные инфекции

    Препарат Зербакса® в комбинации с метронидазолом показан для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius.

    • Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

    Препарат Зербакса® показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

    • Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоцииро­ванную пневмонию

    Препарат Зербакса® показан для лечения нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, вызванную следующими грамотрицательными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens.

    Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата Зербакса® и других антибактериальных препаратов препарат Зербакса® следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

    • Повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам.
    • Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.
    • Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (например, пенициллины или карбапенемы).
    • Нарушения функции почек.
    • Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).
    • Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе).
    • Пожилой возраст (см.раздел «Способ применения и дозы»).

    Беременность

    Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер.

    Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60 день после рождения.

    Препарат Зербакса® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

    Период грудного вскармливания

    Нет сведений о проникновении цефтолозана+тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

    Способ применения и дозы

    Препарат Зербакса® вводится взрослым пациентам (≥18 лет) путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 8 часов. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности (см. Таблицу 6). Режим дозирования у пациентов с клиренсом креатинина (Сlcr) >50 мл/мин представлен в Таблице 6.

    Таблица 6. Режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин

    Тип инфекции Доза Частота Время инфузии Продолжительность лечения
    Осложненные интраабдоминальные инфекции* 1,5 г каждые 8 часов 1 час 4–14 дней
    Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит 1,5 г каждые 8 часов 1 час 7 дней
    Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию 3 г каждые 8 часов 1 час 8–14 дней

    * в комбинации с метронидазолом 500 мг внутривенно каждые 8 часов.

    Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек

    Для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее необходима коррекция дозы. Варианты коррекции дозы с учетом функции почек перечислены в Таблице 7. У пациентов с измененной функцией почек следует, по меньше мере, ежедневно контролировать показатели Сlcr и соответствующим образом корректировать дозу препарата (см. раздел «Особые указания»).

    Таблица 7. Рекомендуемый режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин

    Расчетный Сlcr, мл/мин* Осложненные интраабдо­минальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит**   Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию**
    30–50 750 мг (500 мг и 250 мг) внутривенно каждые 8 часов 1,5 г (1 г и 0,5 г) внутривенно каждые 8 часов
    15–29 375 мг (250 мг и 125 мг) внутривенно каждые 8 часов 750 мг (500 мг и 250 мг) внутривенно каждые 8 часов
    Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа Однократная нагрузочная доза 750 мг (500 мг и 250 мг) с последующей поддерживающей дозой 150 мг (100 мг и 50 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения сеанса гемодиализа) Однократная нагрузочная доза 2,25 г (1,5 г и 0,75 г) с последующей поддерживающей дозой 450 мг (300 мг и 150 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения сеанса гемодиализа)

    * Сlcr рассчитывается с помощью формулы Кокрофта-Голта
    ** Все дозы препарата Зербакса® вводят в течение 1 часа.

    Рекомендуемой дозой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе является однократная нагрузочная доза препарата Зербакса® 750 мг (500 мг цефтолозана + 250 мг тазобактама) с последующей поддерживающей дозой препарата Зербакса® 150 мг (100 мг цефтолозана + 50 мг тазобактама), вводимой каждые 8 часов в течение оставшегося курса лечения. В случае гемодиализа дозу необходимо вводить сразу же после завершения сеанса диализа.

    Нарушение функции печени

    Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

    Дети

    Эффективность и безопасность применения препарата Зербакса® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

    Пожилые пациенты

    По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы препарата Зербакса® в зависимости от возраста не требуется.

    Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек. Для пожилых пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (см. подраздел «Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек»).

    Приготовление раствора для внутривенных инфузий

    Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

    Препарат Зербакса® не содержит бактериостатического консервирующего вещества. Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

    Инструкция по приготовлению раствора

    Содержимое каждого флакона с препаратом растворяют путем добавления 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Осторожно встряхивают флакон до растворения препарата. Объем полученного первичного раствора во флаконе составляет около 11,4 мл. Концентрация препарата в первичном растворе составляет около 132 мг/мл (88 мг/мл цефтолозана и 44 мг/мл тазобактама). Раствор может храниться во флаконе до 1 часа, раствор нельзя замораживать.

    Полученный первичный раствор нельзя использовать для введения.

    Для приготовления необходимой дозы из флаконов с первичным раствором препарата извлекают объем, указанный в Таблице 8.

    Таблица 8. Приготовление доз

    Доза препарата Зербакса®
    (цефтолозан+тазобактам)
    Извлекаемый объем первичного раствора
    3 г (2 г и 1 г) 2 флакона по 11,4 мл каждый (все содержимое двух флаконов)
    2,25 г (1,5 г и 0,75 г) 11,4 мл одного флакона (все содержимое флакона) и 5,7 мл второго флакона
    1,5 г (1 г и 0,5 г) 11,4 мл (все содержимое одного флакона)
    750 мг (500 мг и 250 мг) 5,7 мл
    450 мг (300 мг и 150 мг) 3,5 мл
    375 мг (250 мг и 125 мг) 2,9 мл
    150 мг (100 мг и 50 мг) 1,2 мл

    Извлеченный объем добавляют в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций.

    Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике при 2-8 °С, раствор нельзя замораживать.

    Перед введением необходимо провести визуальный осмотр готового раствора для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Раствор должен быть прозрачным. Цвет раствора препарата Зербакса® варьируется от бесцветного до светло-желтого, изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата.

    Фармацевтическая совместимость препарата Зербакса® с другими лекарственными препаратами не установлена. Препарат Зербакса® нельзя смешивать или вводить вместе с любыми другими лекарственными препаратами.

    Обзор профиля безопасности

    В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса® для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) применялся у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.

    Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥3% в объединенных данных исследований 3 фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит) у пациентов, получавших препарат Зербакса®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и лихорадка, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.

    В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса® для лечения нозокомиальной пневмонии применялся у 361 пациента с продолжительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.

    Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5% в исследованиях 3 фазы при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию) у пациентов, получавших препарат Зербакса®, были диарея, повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.

    Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию.

    Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований препарата Зербакса®. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100).

    Инфекционные и паразитарные заболевания
    Часто: колит, вызванный Clostridium difficile2.
    Нечасто: кандидоз, в том числе орофарингеальный и вульвовагинальный1, колит, вызванный Clostridium difficile1, грибковая инфекция мочевыводящих путей1, инфекция, вызванная Clostridium difficile2.

    Со стороны крови и лимфатической системы
    Часто: тромбоцитоз1.
    Нечасто: анемия1.

    Со стороны обмена веществ и питания
    Часто: гипокалиемия1.
    Нечасто: гипергликемия1, гипомагниемия1, гипофосфатемия1.

    Со стороны психики
    Часто: бессонница1, тревога1.

    Со стороны нервной системы
    Часто: головная боль1, головокружение1.
    Нечасто: ишемический инсульт1.

    Со стороны сердца
    Нечасто: фибрилляция предсердий1, тахикардия1, стенокардия1.

    Со стороны сосудов
    Часто: снижение артериального давления1.
    Нечасто: флебит1, венозный тромбоз1.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
    Нечасто: диспноэ1.

    Со стороны желудочно-кишечного тракта
    Часто: тошнота1, диарея3, запор1, рвота3, боль в животе1.
    Нечасто: гастрит1, вздутие живота1, диспепсия1, метеоризм1, паралитическая кишечная непроходимость1.

    Со стороны кожи и подкожных тканей
    Часто: сыпь1.
    Нечасто: крапивница1.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей
    Нечасто: нарушение функции почек1, почечная недостаточность1.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения
    Часто: лихорадка1, реакции в месте введения1.

    Лабораторные показатели
    Часто: повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы)3, АСТ (аспартатаминотрансферазы)3, повышение активности трансаминаз2, изменение лабораторных показателей функции печени2, повышение активности щелочной фосфатазы2, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы2.
    Нечасто: положительный тест Кумбса3, повышение активности ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы)1, повышение активности щелочной фосфатазы1, положительный тест на Clostridium2.

    1 Специфично для применения препарата Зербакса® в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, с продолжительностью терапии до 14 дней.
    2 Специфично для применения препарата Зербакса® в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, с продолжительностью терапии до 14 дней.
    3 Применимо для всех показаний: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию.

    Лабораторная оценка

    При лечении препаратом Зербакса® возможен положительный результат прямого теста Кумбса. В клинических исследованиях при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших препарат Зербакса®, составляла 0,2%. В клинических исследованиях при лечении нозокомиальной пневмонии частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших препарат Зербакса®, составляла 31,2%. В клинических исследованиях ни в одной из групп лечения не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат прямого теста Кумбса.

    Информация о случаях передозировки препарата Зербакса® отсутствует.

    Наивысшая однократная доза препарата Зербакса®, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 г + 1,5 г цефтолозана+тазобактама.

    В случае передозировки препарата Зербакса® следует его отменить и провести общее поддерживающее лечение. Препарат может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама M1 были удалены путем гемодиализа.

    На основе результатов in vivo и in vitro исследований не предполагается существенных лекарственных взаимодействий между препаратом Зербакса® и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP).

    Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований не предполагается лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 препаратом Зербакса®.

    Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами P-гликопротеина или белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), и тазобактам не является субстратом для транспортера OCT2 in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры: P-гликопротеин, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали P‑гликопротеин, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP транспортеры в терапевтических концентрациях в плазме крови.

    Тазобактам является субстратом OAT1 и OAT3. In vitro тазобактам ингибировал OAT1 и OAT3 транспортеры человека со значением IC50 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно. В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом OAT1 и OAT3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического Сmax и AUC составили 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют OAT1 или OAT3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором OAT1/OAT3 пробенецидом продемонстрировало увеличение периода полувыведения тазобактама на 71%.

    В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (например, меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

    Реакции гиперчувствительности

    Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры.

    Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.

    Цефтолозан+тазобактам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

    Цефтолозан+тазобактам также противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактическими реакциями, тяжелыми кожными реакциями) к любым другим типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллинам или карбапенемам) (см. раздел «Противопоказания»).

    Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

    Влияние на функцию почек

    У пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, наблюдалось снижение функции почек.

    Нарушение функции почек

    Режим дозирования цефтолозана+тазобактама необходимо корректировать с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблица 6).

    В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.

    Ограниченность клинических данных

    Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований.

    В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 [43,3%] пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении цефтолозана+тазобактама составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.

    Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.

    В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые принимали цефтолозан+тазобактам. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.

    Диарея, вызванная Clostridium difficile

    При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита (см. раздел «Побочное действие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

    Нечувствительные микроорганизмы

    Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.

    Цефтолозан+тазобактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»).

    Сероконверсия по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск гемолитической анемии

    При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.

    Содержание натрия

    В каждом флаконе препарата содержится 10,0 ммоль (230 мг) натрия. Содержимое флакона с препаратом, растворенное в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, содержит 11,5 ммоль (265 мг) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с ограничением натрия.

    Препарат Зербакса® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Зербакса® может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочное действие»).

    Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1000 мг + 500 мг.
    По 1000 мг цефтолозана и 500 мг тазобактама во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр.Ф., Ф.США) вместимостью 20 мл, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой.
    По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Может присутствовать контроль вскрытия упаковки.

    Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    3 года. Не использовать по истечении срока годности.

    Отпускают по рецепту.

    ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

    Произведено:
    Стери-Фарма ЛЛС, США
    Steri-Pharma, LLC, USA
    429 S. West Street, Syracuse, NY 13202, USA

    Выпускающий контроль качества:
    Стери-Фарма ЛЛС, США
    Steri-Pharma, LLC, USA
    429 S. West Street, Syracuse, NY 13202, USA
    или
    ФАРЕВА Мирабель, Франция
    FAREVA Mirabel, France
    Route de Marsat Riom, Clermont-Ferrand Cedex 9, 63963, France

    ООО «МСД Фармасьютикалс»
    ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1
    г. Москва, Россия, 119021
    тел.: (495) 916-71-00
    факс: (495) 916-70-94

    RU-NON-01050-07-22

    Войдите для доступа к профессиональным
    материалам для медицинских работников

    Войти

    MSDMED – информационный портал для медицинских работников

    Зарегистрируйтесь бесплатно и вам станут доступны:

    • информация о препаратах MSD
    • профессиональные статьи по медицине
    • вебинары с научными лидерами
    Войти
    image

    MSDMED –
    информационный
    портал для медицинских работников